低**特性腺功能減退癥( hypogonadolropic hypogonadism，HH)是由下丘腦和(或)垂體異常，導(dǎo)致**和性激素分泌減少，進(jìn)而引起性腺功能減退的一組異質(zhì)性疾病。其可以分為兩大類(lèi)，先天性低**特性腺功能減退癥(congenital hypogonadolropic hypogonadism，CHH)和獲得性低**特性腺功能減退癥( acquired hypogonadotropic hypogonadism，AHH)。CHH又可分為Kallmann綜合征(Kallmann syndrome，KS)和嗅覺(jué)正常的CHH。

　　目前發(fā)現(xiàn)的與HH相關(guān)的致病基因大約有14種，包括與GnRH神經(jīng)元遷移有關(guān)的KAL1、FGFR1、PROKR2/PROK2以及CHD7，與GnRH分泌相關(guān)的KISSl/KISSR1、LEP/LEPR、TAC3/TACR3、PCSK1，以及與GnRH發(fā)揮作用相關(guān)的GNRHR等基因。不同類(lèi)型的HH可由同一種致病基因引起，不同致病基因也可導(dǎo)致同一類(lèi)型的HH。雖然HH的致病基因有所差異，但目前為止，對(duì)HH的治療大多采用激素替代療法。包括睪酮誘導(dǎo)青春期發(fā)育，人絨毛膜**(hCG)/人重組FSH(rhFSH)、脈沖式GnRH誘導(dǎo)生精等治療。同時(shí)對(duì)于隱睪、男性**發(fā)育等異常，還需采取手術(shù)治療。

　　本文將對(duì)HH男性患者的診斷及治療做一綜述。

　　HH的診斷

　　大多數(shù)男性HH患者是成年后由于青春期啟動(dòng)異?；蛉狈驮\，極少數(shù)是在嬰幼兒期確診。這種情況多發(fā)生于出生后存在單側(cè)或雙側(cè)隱睪、小**的男嬰。在嬰幼兒6個(gè)月以前做激素分泌測(cè)定，可明確診斷，因?yàn)?到3個(gè)月的嬰幼兒，其FSH和LH水平分泌達(dá)到第一個(gè)高峰，在第6個(gè)月的時(shí)候，F(xiàn)SH和LH分泌降低，直到青春期才重新升高。因此，6個(gè)月以后的嬰幼兒想要確診**缺乏，只能通過(guò)隱睪或小**來(lái)推測(cè)，或者患兒有明確的指向某一綜合征的病變，例如嗅覺(jué)缺失或鏡像運(yùn)動(dòng)(KS)等。

　　男性超過(guò)14歲青春期發(fā)育不完全或仍未啟動(dòng)，稱為青春期發(fā)育延遲。HH成年男性患者就診多是由于小**、睪丸容量小及第二性征缺如或發(fā)育不全。由于缺乏性激素的作用，患者骨骺閉合延遲，長(zhǎng)骨過(guò)度生長(zhǎng)，呈現(xiàn)類(lèi)“宦官樣”體征，臂展大于身長(zhǎng)，骨齡延遲，骨密度降低，成人確診者可伴有骨量減少、骨質(zhì)疏松等。臨床進(jìn)行激素檢查顯示睪酮水平<3.5 nmol/L，**水平降低。陰囊B超示睪丸容量降低。

　　確診患者性腺功能低下后，需檢查甲狀腺、腎上腺、生長(zhǎng)激素和催乳素水平，確定垂體分泌其他激素的功能情況。進(jìn)行下丘腦-垂體區(qū)的MRI檢查，排除其有無(wú)占位性、浸潤(rùn)性病變。行腎臟B超，檢查有無(wú)腎臟畸形及發(fā)育不良。詢問(wèn)病史，有無(wú)家族史及重大疾病、慢性疾病史。

　　若患者僅有與**及性腺激素缺乏的相關(guān)癥狀，則可診斷為單純性嗅覺(jué)正常的CHH。若患者同時(shí)伴有嗅覺(jué)減退或缺失，則可診斷為KS。獲得性HH患者常有多垂體激素缺乏和MRI異常表現(xiàn)。其功能性誘因包括重大疾病、過(guò)度節(jié)食、雄激素濫用、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、**類(lèi)藥物或精神類(lèi)藥物等。結(jié)構(gòu)性病因包括大出血、顱咽管瘤、垂體瘤、輻射或浸潤(rùn)性病變等。

　　目前，基因診斷僅作為研究使用，但對(duì)于有明確家族史，或有指向某一綜合征表現(xiàn)的患者，需進(jìn)行基因檢測(cè)。

　　HH的治療

　　目前，HH的治療措施主要為激素替代治療，包括睪酮替代治療、外源性hCC和(或)thFSH補(bǔ)充及脈沖式GnRH治療隱睪及部分男性**發(fā)育患者，仍需要手術(shù)治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，雖然GnRH或hCG治療也可誘導(dǎo)睪丸下降，但對(duì)高位未降睪丸有效率低于20%，而睪丸固定術(shù)的成功率達(dá)95%，因此盡早行睪丸固定術(shù)，將其轉(zhuǎn)移至較冷的陰囊環(huán)境，以最大限度保護(hù)睪丸的生精和發(fā)育能力，降低腫瘤的發(fā)生率。研究表明，2歲左右為最佳手術(shù)時(shí)間，過(guò)早干預(yù)可能會(huì)破壞睪丸血管蒂。嚴(yán)重的男性**發(fā)育，對(duì)藥物治療不敏感者，也需借助手術(shù)治療。

　　以下主要介紹HH患者的藥物治療。

　　(一)青春期發(fā)育啟動(dòng)

　　1.睪酮治療：目前，睪酮替代治療作為12～13歲HH患者啟動(dòng)青春期發(fā)育的一線治療。

　　(1)睪酮治療的功能：

　　睪酮治療主要是誘導(dǎo)患者青春發(fā)育和第二性征的出現(xiàn)，不能逆轉(zhuǎn)患者的不育(見(jiàn)下文)。研究現(xiàn)，10%非持續(xù)應(yīng)用睪酮替代治療的患者出現(xiàn)了持續(xù)的性腺能減退癥狀的回轉(zhuǎn)。因此，在對(duì)HH患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)慮在青春期發(fā)育完善后停止治療3～6個(gè)月，以評(píng)估患者性功能減退回轉(zhuǎn)的可能性。

　　目前研究發(fā)現(xiàn)，替代治療使睪酮濃度達(dá)到正常低限即可維持正常的性功能，但骨密度、肌量和血紅蛋白濃度的恢復(fù)，則需要更高濃度的睪酮。一般來(lái)說(shuō)，為改善代謝功能(脂代謝、胰島素抵抗等)，減少不良反應(yīng)(紅細(xì)胞增殖、情緒波動(dòng)等)，將大多數(shù)患者的睪酮濃度維持在15～20nmol/L。

　　(2)睪酮的使用方法：

　　睪酮治療的劑型多種多樣，包括肌肉注射制劑、口服制劑、經(jīng)皮凝膠和貼劑等。肌肉注射制劑主要包括庚酸睪酮和環(huán)戊丙酸睪酮，均為長(zhǎng)效制劑，其起始劑量為50～70 mg/月。隨后每6個(gè)月加量1次，直到100～150 mg/月，3～4年后，加量至250 mg/3周?？诜┬褪鞘凰岵G酮，起始劑量為40 mg，其半衰期短，在腸道中可轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，須與晚餐一起服用才能得到良好吸收。2～3年后開(kāi)始加量，每6個(gè)月加量1次，直至最大劑量80 mg，3次/d。經(jīng)皮凝膠包括1%睪酮強(qiáng)度的Testim?(美國(guó)賓夕法尼亞洲，Malverr Auxilium Pharmaceuticals公司生產(chǎn))、Testogel?(德國(guó)勒沃庫(kù)森，Bayer Schering pharma公司生產(chǎn))和2%睪酮強(qiáng)度的Tostran?(英國(guó)Calashiels，Prostrakan公司生產(chǎn))。經(jīng)皮貼劑有Androph?(布倫特福德.Glaxo Smith Kline公司生產(chǎn))，2.5 mg/d，為成人劑量。經(jīng)皮凝膠和貼劑的使用經(jīng)驗(yàn)尚不足，且局部可發(fā)生皮膚反應(yīng)，在英國(guó)均未準(zhǔn)予應(yīng)用于青春期發(fā)育的誘導(dǎo)。

　　睪酮誘導(dǎo)青春期發(fā)育期間，須每3個(gè)月進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估，以調(diào)整用藥劑量，符合青春期發(fā)育的節(jié)律，避免睪酮過(guò)度替代及骨骺過(guò)早閉合，降低預(yù)期身高。一旦患者男性化誘導(dǎo)達(dá)到預(yù)期，即可使用任何劑型的睪酮，也可考慮每年2次皮下植入0.8～1.2 mg睪酮的治療方法，但該方法需要小型手術(shù)，并有擠壓、感染、局部纖維化和瘢痕形成等風(fēng)險(xiǎn)。

　　(3)睪酮治療的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施：

　　睪酮在外周可轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，其對(duì)雄激素受體的作用是睪酮的10倍，過(guò)多的雙氫睪酮可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥、痤瘡、脂溢性皮炎、脫發(fā)和前列腺增生等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致CAG重復(fù)序列變短的雄激素受體基因突變，可導(dǎo)致患者對(duì)雄激素的敏感性升高，此時(shí)需減少睪酮的用量，當(dāng)紅細(xì)胞壓積>55%時(shí)，說(shuō)明患者存在紅細(xì)胞增多癥，需將睪酮用量減少25%，若患者對(duì)用量調(diào)整反應(yīng)不佳，須通過(guò)定期靜脈放血進(jìn)行治療。

　　在睪酮或**過(guò)度治療的患者身上，可能會(huì)出現(xiàn)男性**發(fā)育，這可能是外周脂肪組織，尤其是**組織大量睪酮芳香化造成的。這可通過(guò)調(diào)整藥物用量來(lái)逆轉(zhuǎn)，但部分患者**組織對(duì)雌激素敏感性增高，雖然雌二醇在參考范圍以內(nèi)，仍需額外使用芳香化酶抑制劑，阿那曲唑1 mg/d，或雌二醇拮抗劑，他莫昔芬20 mg/d，早期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)男性**發(fā)育，但不可長(zhǎng)期應(yīng)用。對(duì)于嚴(yán)重的男性**發(fā)育，且對(duì)藥物治療不敏感者，應(yīng)采取手術(shù)治療。

　　睪酮治療可增加前列腺容量，但不應(yīng)大于同年齡性腺功能正常的對(duì)照組，睪酮治療不增加前列腺特異性抗原(PSA)。目前，睪酮替代治療與前列腺癌發(fā)生率的相關(guān)性尚元定論，且前列腺癌很少發(fā)生于青年男性。若患者出現(xiàn)前列腺或下尿路癥狀，且PSA升高2倍以上，甚至超過(guò)4 μg/L，需轉(zhuǎn)至泌尿科進(jìn)行全面的檢查。

　　研究表明，代謝綜合征(MS)與性腺功能減退之間存在內(nèi)部聯(lián)系，有報(bào)道指出MS患者中性腺功能減退發(fā)生率增加，同時(shí)睪酮水平降低患者更易患MS和糖尿病。與健康對(duì)照組相比，CHH患者腰圍、血壓、空腹血糖、胰島素水平、甘油三酯等均明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著降低，而睪酮治療會(huì)惡化這些指標(biāo)，使MS發(fā)病率升高。但HDL-C降低是否會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化尚無(wú)定論。另有研究發(fā)現(xiàn)，獲得特性腺功能降低患者，其動(dòng)脈僵硬度增加，睪酮治療可改善動(dòng)脈血管的功能和結(jié)構(gòu)，但具體機(jī)制尚不清楚。因此，在進(jìn)行睪酮治療過(guò)程中，應(yīng)檢測(cè)心血管危險(xiǎn)因素，并同時(shí)預(yù)防和治療代謝綜合征.

　　2.**治療：

　　有研究者提出，可否早期應(yīng)用**治療促使睪丸發(fā)育，誘導(dǎo)青春期啟動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用**治療，其第1年的主要作用為促使精原細(xì)胞成熟，增加血漿睪酮水平，但其有降低未來(lái)生精能力的不良反應(yīng)，在睪丸固定術(shù)前使用hCG預(yù)治療，可出現(xiàn)睪丸生殖細(xì)胞凋亡變化和睪丸炎癥，這些癥狀在單獨(dú)行睪丸固定術(shù)患者身上卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。因此，目前不提倡前6個(gè)月嬰幼兒模擬生理性**突增。但又有研究顯示，患HH的嬰幼兒，在產(chǎn)后早期立用FSH和LH治療，可增加睪丸容量和**長(zhǎng)度，提高血漿抑制素B和抗苗勒管激素水平，但對(duì)能否提高未來(lái)生殖潛能，仍未可知。因此，應(yīng)用**誘導(dǎo)青春期發(fā)育的可行性，仍需評(píng)估，但因本病為罕見(jiàn)病，為大樣本統(tǒng)計(jì)研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

　　(二)誘導(dǎo)生精

　　1.**治療：目前多采用**治療誘導(dǎo)患者生精，包括hCG和FSH。

　　(1)**治療的功能和用法：

　　hCG可促進(jìn)睪酮合成，增寬曲細(xì)精管，增加精原細(xì)胞的數(shù)量。初始計(jì)量一般為1500 IU，皮下注射，2次/周，部分不敏感患者需加量至10000 IU，2次/周，以誘導(dǎo)正常睪酮水平。對(duì)無(wú)隱睪、治療前睪丸容量較大的患者，單獨(dú)應(yīng)用hCG治療就可誘導(dǎo)**產(chǎn)生，這可能是由于該部分患者本身就殘存一定FSH分泌的功能。對(duì)hCG治療不敏感，或嚴(yán)重少**及無(wú)**癥的患者，需要增加FSH治療。

　　目前應(yīng)用的是rhFSH，初始劑量為75 IU，皮下注射，隔日1次，若生精效果和睪丸發(fā)育不明顯，可加量至150 IU，隔日注射1次，甚至150 IU/d。hCG+FSH治療6～24個(gè)月后可使大部分患者睪丸容量增加，80%～95%患者**中出現(xiàn)**(睪丸未降者除外)。**的傳統(tǒng)給藥方法為肌肉注射，但皮下給藥也可，這大大增加了患者的依從性。

　　來(lái)自澳大利亞的Liu等通過(guò)對(duì)75例接受**治療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該治療可使50% HH男性患者生育。患者**中出現(xiàn)**的中位治療時(shí)間為7.1個(gè)月，其妻子受孕的中位時(shí)間為28.2個(gè)月。治療過(guò)程中，雖然**濃度未達(dá)到正常，但仍可使其妻子懷孕，受孕的中位**濃度為5×106～8×106。患者妻子受孕以后，至少需治療至孕中期，此時(shí)胚胎穩(wěn)定不易流產(chǎn)，同時(shí)還可留取患者**進(jìn)行冷凍保存，以備將來(lái)借助輔助生育技術(shù)，節(jié)約成本。對(duì)于近期準(zhǔn)備再次生育的患者，可單獨(dú)用hCG治療，以保留其生育能力;近期不準(zhǔn)備生育的患者，可恢復(fù)睪酮治療。

　　(2)**治療的影響因素和有效指標(biāo)：

　　影響**治療的因素有治療前的睪丸容量、有無(wú)隱睪病史、性腺成熟度和既往雄激素治療史。治療前睪丸容量大小是促生精治療和受孕時(shí)間的***影響因素。既往雄激素治療可延長(zhǎng)誘導(dǎo)生精的時(shí)間，可能是雄激素誘導(dǎo)管周纖維化，直接抑制生精造成的。

　　近年來(lái)對(duì)抗苗勒管激素( anii-Mullerian hormone，AMH)的研究發(fā)現(xiàn)，睪丸中AMH的產(chǎn)生與雄激素和FSH密切相關(guān)，**治療早期，**中AMH的升高可能預(yù)示后期生精效果較好。因此，可考慮將**AMH濃度作為HH患者**治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

　　2.脈沖式GnRH治療

　　(1)脈沖式GnRH治療的方法：

　　脈沖式GnRH治療也可誘導(dǎo)患者生精，解決不孕不育問(wèn)題。GnRH主要通過(guò)可編程的便攜式輸液泵發(fā)揮作用。該裝置安裝在腹壁，皮下輸注脈沖式GnRH，2h 1次，起始劑量為每個(gè)脈沖5μg，4周可加量1次，每次加量2 μg，直到血漿FSH和LH達(dá)到生理水平。在進(jìn)行GnRH治療期間，需6～8周檢測(cè)1次血漿睪酮水平，一般在3～6個(gè)月后明顯升高，18～139周以后**中出現(xiàn)**。

　　(2)脈沖式GnRH治療的影響因素、療效和不良反應(yīng)：

　　影響脈沖式GnRH治療效果的因素包括睪丸容量、隱睪病史、抑制素B等，其中抑制素B 60 ng/ml作為GnRH治療后睪丸發(fā)育能力的節(jié)點(diǎn)。少數(shù)患者對(duì)GnRH治療不敏感，多為攜帶KAL1基因突變的患者，可能是由于該突變破壞了GnRH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。有證據(jù)表明，GnRH治療對(duì)睪丸生長(zhǎng)速度的作用優(yōu)于**治療，但對(duì)睪丸最終容量、生精能力、**濃度、受孕率等無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

　　脈沖式GnRH治療需要永久性連接泵與皮下輸注系統(tǒng)，不定時(shí)更換注射位置，防止感染，對(duì)患者生活有一定的影響。同時(shí)，該治療價(jià)格昂貴，應(yīng)根據(jù)患者意愿及具體情況，在**治療和GnRH治療之間選擇。

　　頑固性的少**或無(wú)**癥患者，對(duì)**治療不敏感時(shí)，可借助輔助生殖技術(shù)，主要包括人工體外受精、人工宮腔內(nèi)受精和卵細(xì)胞胞漿內(nèi)單**顯微注射等技術(shù)。但在此之前，需進(jìn)行遺傳咨詢。

　　總結(jié)

　　根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，不難作出HH的診斷。目前對(duì)該類(lèi)患者的藥物治療主要包括睪酮誘導(dǎo)青春期發(fā)育，以及**治療誘導(dǎo)生精。脈沖式GnRH治療也可促使**生成，但由于價(jià)格昂貴，需要小手術(shù)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇。青少年患者進(jìn)行睪酮的長(zhǎng)期替代治療時(shí)，應(yīng)定期檢測(cè)血睪酮濃度，以調(diào)整用量，防止骨骺過(guò)早閉合等不良反應(yīng)。在患者青春期發(fā)育完全后，考慮短期停止治療，以評(píng)估患者性腺機(jī)能減退回轉(zhuǎn)的可能性。同時(shí)，由于MS與HH之間存在一定的關(guān)聯(lián)，還需檢測(cè)心血管危險(xiǎn)因素。**治療中，AMH有望成為其效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)藥物治療不敏感患者，可借助于輔助生殖技術(shù)。