鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，是我國高血壓患者最常使用的一類降壓藥。在我國22個城市92家醫(yī)院的門診高血壓患者治療現(xiàn)狀調(diào)查中，鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑的使用率分別為56.6%、32.0%、23.7%、20.0%和10.1%.北京市一項80歲以上老年高血壓患者的調(diào)查顯示，78.8%的服藥者使用鈣通道阻滯劑。

    Q1鈣拮抗劑的作用機制是怎樣的？

    鈣通道阻滯劑是一類通過阻斷鈣離子經(jīng)細胞膜鈣通道內(nèi)流而發(fā)揮藥理作用的藥物。

    鈣通道的作用鈣通道是細胞外Ca2+內(nèi)流的通道，存在于機體各種組織細胞。鈣通道是一類跨膜糖蛋白，在細胞膜上形成一種漏斗狀含水孔隙，對Ca2+起選擇性瓣膜作用，開放時允許Ca2+按電化學(xué)梯度方向流動，從而調(diào)控細胞內(nèi)的Ca2+濃度、影響細胞功能。鈣通道可根據(jù)促發(fā)其開放的主要因素分成電壓門控型、受體啟動型和伸展促發(fā)型，電壓門控型鈣通道又可根據(jù)開放所需電壓、開放持續(xù)時間、通道大小和藥理特性等分為L型、T型、N型和P型等多種亞型。目前臨床使用的各種鈣通道阻滯劑都只作用于電壓門控型鈣通道，主要或完全通過阻斷L型通道來發(fā)揮作用，故屬于L型鈣通道阻滯劑。此外，現(xiàn)有的鈣通道阻滯劑有高度組織選擇性，主要作用于心肌細胞和血管平滑肌細胞，對其他細胞的影響很小。

    Ca2+及鈣通道阻滯劑對心臟的作用Ca2+進入心肌細胞后與肌鈣蛋白結(jié)合，解除肌鈣蛋白對收縮蛋白的抑制作用從而引起心肌收縮；Ca2+內(nèi)流還參與竇房結(jié)合房室結(jié)細胞動作電位的生成，對竇房結(jié)活動和房室結(jié)傳導(dǎo)起決定作用。

    鈣通道阻滯劑阻止Ca2+從細胞外進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)Ca2+減少，從而可抑制心肌收縮力、減慢房室傳導(dǎo)和心律。在離體心臟中，各種鈣通道阻滯劑顯示相似的負性作用；但在***心臟中，不同鈣通道阻滯劑劑的作用差異較大（表1）。

 

    例如，硝苯地平在離體動物心臟有負性肌力作用，但在***動物心臟，硝苯地平選擇性地松弛血管平滑肌，擴張外周血管，降低外周阻力，降低血壓。同時，通過整體調(diào)節(jié)，反射性地興奮交感神經(jīng)而增強心肌收縮力，抵消其負性肌力作用。硝苯地平的反射**感神經(jīng)興奮作用也可抵消其對房室傳導(dǎo)的抑制作用，用藥后心律不減慢甚至還有一定程度增快。

    鈣通道阻滯劑對血管平滑肌的作用血管平滑肌的收縮取決于細胞內(nèi)Ca2+水平和收縮蛋白對Ca2+的敏感性等因素。鈣通道阻滯劑阻斷Ca2+的跨膜內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，從而抑制血管平滑肌的收縮性，強力擴張小動脈，通過降低外周血管阻力來降低血壓。鈣通道阻滯劑主要影響小動脈和前毛細血管括約肌，而對靜脈平滑肌影響很小，所以主要減輕心臟后負荷，對前負荷影響不明顯。鈣通道阻滯劑可使冠狀動脈擴張，冠狀動脈循環(huán)阻力降低，因而可用于抗心絞痛的治療，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛和冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛。不同種類的鈣通道阻滯劑對各部位血管平滑肌的作用有明顯差別（表2）。

    鈣通道阻滯劑引起血管平滑肌松弛的其他機制包括降低血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)的血管收縮作用，減少血管緊張素Ⅱ激發(fā)的腎上腺素能介質(zhì)的生物合成及醛固酮的分泌，某些鈣通道阻滯劑（如硝苯地平和尼卡地平）還有可能抑制α腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的血管收縮作用。

    其他作用鈣通道阻滯劑還能輕度促進尿鈉排泄，可能也起降壓作用。鈣通道阻滯劑的抗動脈粥樣硬化、保護缺血心肌、減輕左心室肥厚、改善內(nèi)皮功能和保護腎臟等作用也有益于高血壓患者。

    Q2鈣拮抗劑可以分為哪幾類？

    如上所述，鈣通道阻滯劑可根據(jù)其所作用的鈣通道而分成電壓門控型、受體啟動型和伸展促發(fā)型，電壓門控型鈣通道阻滯劑又可分為L型、T型、N型和P型等亞型。鈣通道阻滯劑也可根據(jù)其是否作用于特定鈣通道而分成選擇性和非選擇性鈣通道阻滯劑。但是這些分類缺乏臨床意義，因為目前用于降壓治療的各種鈣通道阻滯劑，都是主要通過選擇性地阻斷L型鈣通道發(fā)揮作用。

    L型鈣通道鈣拮抗劑可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，分成以下四種亞型：①二氫吡啶類：以硝苯地平為原型，包括氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、貝尼地平、樂卡地平等；②苯烷胺類（以維拉帕米為原型）；③苯噻硫類（以地爾硫為原型）；④粉防己堿。

    臨床上最常用的分類方法，是將鈣通道阻滯劑分成二氫吡啶類和非二氫吡啶類（表3）。

  

    其中，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對血管平滑肌的選擇性遠高于心肌，主要用于治療高血壓和心絞痛；非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的血管選擇性較低，可用于治療高血壓、心絞痛和室上性心律失常。

    值得一提的是，尼莫地平雖然屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，但主要用于治療腦血管疾?。ㄈ缰刖W(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、偏頭痛或老年性腦功能障礙），降壓效力甚微。

    Q3 鈣通道阻滯劑的適用人群有哪些？

    高血壓的發(fā)病機制涉及諸多方面，但是從血液動力學(xué)角度來看，外周血管阻力增高是最主要的共同特征。鈣通道阻滯劑（主要指二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）能有效降低總的外周血管阻力，因此降壓作用較強，一般能使血壓降低10%——15%.鈣通道阻滯劑的劑量與其降壓療效呈正相關(guān)，療效個體差異較小，與其他類型降壓藥物聯(lián)合治療能明顯增強降壓效果。鈣通道阻滯劑禁忌證較少，對血脂和血糖代謝無明顯影響，長期控制血壓的能力和患者服藥依從性較好。

    此外，鈣通道阻滯劑對老年患者降壓療效較好，且預(yù)防腦卒中的效果較好，高鈉攝入不影響降壓療效，對嗜酒患者也有顯著降壓作用，可用于合并糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或外周血管疾病患者，長期治療時具有抗動脈粥樣硬化的作用。

    二氫吡啶類鈣通道阻滯劑具備上述優(yōu)勢使之特別適用于我國高血壓人群，因為我國是腦卒中高發(fā)區(qū)、人群鈉鹽攝入量高、較多男性有嗜酒行為。

    二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的優(yōu)先適應(yīng)癥為老年高血壓，單純收縮期高血壓，伴左心室肥厚、穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化及外周血管疾病的患者。

    須注意的是，臨床上選用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑須謹(jǐn)慎，由于該類藥物在降壓的同時可減慢心律和抑制房室傳導(dǎo)，與β受體阻滯劑有相似性，故一般用于需要使用β受體阻滯劑但因某些禁忌證而不能使用的患者。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的優(yōu)先適應(yīng)癥為心絞痛、頸動脈粥樣硬化和室上性快速型心律失?；颊?。

    Q4 鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用須注意哪些事項？

    舌下含服硝苯地平曾經(jīng)廣泛用于高血壓急癥患者，但這有可能引起嚴(yán)重低血壓、腦卒中或急性心肌梗死，因此高血壓急癥患者應(yīng)根據(jù)臨床情況使用短效靜脈降壓藥物（如硝酸甘油）。對高血壓亞急癥患者，沒有證據(jù)表明緊急降壓治療可以改善預(yù)后，大多數(shù)患者可通過口服降壓藥在24——48小時內(nèi)將血壓緩慢降至160/100mmHg,較緊急時可選用硝苯地平緩釋片等。

    所有鈣通道阻滯劑均須通過肝臟的細胞色素P450同工酶CYP3A亞家族進行氧化生物轉(zhuǎn)化，故其可能與其他需要通過這一代謝途徑的藥物（卡馬西平、環(huán)孢素、胺碘酮、***、酮康唑、伊曲康唑、利福平、苯妥英鈉等）或食物（西柚汁等）發(fā)生不良的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。

    此外，心血管疾病患者多使用他汀類調(diào)脂藥物，部分他汀類藥物須通過細胞色素P450同工酶3A4代謝。美國食品與藥物管理局警告，使用維拉帕米或地爾硫者，辛伐他汀每日不得超過10mg,洛伐他汀每日不得超過20mg;使用氨氯地平者，辛伐他汀每日不得超過20mg.

    Q5 鈣通道阻滯劑常與哪些其他降壓藥聯(lián)合使用？

    大多數(shù)的高血壓患者通常需要聯(lián)合使用兩種或兩種以上不同類別的降壓藥物，才能有效地控制血壓達標(biāo)。聯(lián)合用藥的降壓效果顯著優(yōu)于單純提高一種藥物的劑量。

    臨床實踐中，高血壓聯(lián)合治療方案通常選擇作用機制互補、降壓效果相加、不良反應(yīng)相減（或至少不增加）的兩種降壓藥物進行組合，可以從先用一種藥物開始，降壓未達標(biāo)時加用另一種藥物；也可以從一開始就聯(lián)用兩種藥物，或使用固定配比復(fù)方制劑。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與其他各類降壓藥物均有較好的兼容性，是聯(lián)合治療方案中最常使用的藥物之一。

    二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與ACEI/ARB聯(lián)用我國臨床上主要推薦應(yīng)用的優(yōu)化降壓聯(lián)合治療方案包括二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ACEI,或二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ARB.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與ACEI或ARB的作用機制互補，即鈣通道阻滯劑有直接擴張動脈的作用，而ACEI或ARB既擴張動脈又?jǐn)U張靜脈，故兩藥合用有完全相加的降壓作用，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI或ARB可部分阻斷鈣通道阻滯劑所致反射**感神經(jīng)激活，減輕或防止鈣通道阻滯劑導(dǎo)致的踝部水腫和心律增快等不良反應(yīng)。

    在一項頭對頭進行比較的大型隨機臨床試驗中，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與ACEI聯(lián)合減少高?；颊咧饕难苁录男б?，顯著優(yōu)于利尿劑與ACEI組合。此外，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ACEI（或ARB）+噻嗪類利尿劑是最常用的三藥聯(lián)合方案。

    其他聯(lián)合治療方案鈣通道阻滯劑組成的其他常用聯(lián)合治療方案包括：①二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+β受體阻滯劑；②二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+噻嗪類利尿劑；③二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+保鉀利尿劑；④非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ACEI.

    二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與β受體阻滯劑聯(lián)合，降壓作用相加，可能特別適用于伴有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的高血壓患者。此外，鈣通道阻滯劑所具有的擴張血管和輕度增加心律的作用，恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心律作用，因此兩藥聯(lián)合可使不良反應(yīng)減輕。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與噻嗪類利尿劑聯(lián)合，減少心血管事件的療效與二氫吡啶類鈣通道阻滯劑+ARB相同，可降低我國高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與ARB或利尿劑合用時，也有相加或部分相加的降壓作用，但相關(guān)研究較少。

    非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑均會抑制心律、房室傳導(dǎo)和心肌收縮力，因此一般不聯(lián)合使用，尤其是維拉帕米和β受體阻滯劑不能合用。文獻中有同時靜脈使用維拉帕米和β受體阻滯劑而引起心搏停止的報道。

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