布魯塞爾——隨著癌癥相關遺傳標志物的隊伍迅速壯大，腫瘤治療臨床試驗的設計正在發(fā)生根本性的轉變。如今的趨勢是將詳細的遺傳學分析納入到臨床試驗中，這樣一旦有了結果，研究者就可以嘗試將治療應答或失敗與腫瘤遺傳特性的變化聯(lián)系起來。

    在由美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）和美國**癌癥研究所（NCI）聯(lián)合舉辦的會議上，這一領域的權威專家指出，理想的情況是，對參加癌癥治療臨床試驗的每例患者的腫瘤都進行基線遺傳學分析，可使用包含靶向遺傳標志物的大型試劑盒，也可使用全基因組測序。不過他們承認，目前全基因組測序提供的信息絕大多數都沒有實用價值。

    癌癥治療臨床試驗設計的這種范式變化伴隨著一個明顯的內在局限性，即似乎只有極大地增加參加試驗的患者范圍才能解決問題：每一個突變癌癥“驅動因素”似乎都只對少數患者特異。這意味著要想在患者對不同藥物的應答和他們的腫瘤遺傳學特征之間建立起聯(lián)系，需要篩選成千上萬的癌癥患者，遠遠超過了當今治療臨床試驗的一般招募規(guī)模。

    “最大的挑戰(zhàn)是確定有助于報告臨床試驗結果的突變或基因改變。目前有很多潛在的遺傳標志物，但其中只有很少已得到驗證。”紐約大學乳腺腫瘤內科項目主任FranciscoJ.Esteva博士在接受采訪時指出：“我們正在對腫瘤進行測序，已發(fā)現(xiàn)了大量突變；但是我們對其中絕大多數信息仍然不知該如何使用。”

    “通過下一代測序找出‘可加以干預’突變是非常復雜的。我們有一些很棒的針對特定突變的抑制劑藥物，對經過選擇的患者非常有效，但當我們在更大的患者群中使用這些藥物時卻可能效果不佳。”

    盡管一個腫瘤可能攜帶著一種被確認是致癌因素的突變基因，后者對于部分患者而言是有效的藥物治療靶點，但這種突變可能并不是其他患者的最重要的腫瘤驅動因素。

    “試著找出可作為治療靶點的突變或其他遺傳學改變，這聽起來很簡單，但實際則不然。”北卡羅來納大學教堂山分校乳腺中心主任LisaA.Carey博士指出：“我們一直習慣于每次研究1種遺傳標志物，然而如今這種方式顯然已無法滿足我們的需求了。”

    “觀察腫瘤的全基因譜很有吸引力，但也更復雜。目前，我們掌握的具有已知臨床意義的遺傳標志物和藥物還很有限。我們在靶向治療方面已經取得了巨大成功，但它并不簡單，離徹底解決問題還遠得很。”NCI癌癥治療與診斷部的ShivaaniKummar博士指出：“在一個腫瘤中找到靶點，并找出可抑制這個靶點的藥物，并不一定能帶來臨床益處。”

    美國食品藥品管理局（FDA）器械與放射衛(wèi)生中心首席醫(yī)學官RobertL.BeckerJr.博士指出：“下一代測序可以為我們提供海量遺傳信息，從而使我們有可能以相對可承受的成本獲得成百上千種基因的相關數據。這一現(xiàn)狀正影響著試驗設計，催生出了‘傘狀’設計，即運用多種遺傳標志物和數種藥物。”

    “目前研發(fā)診斷性標志物和藥物的模式是否具有可持續(xù)性？”Becker博士問道：“下一代測序是不同的，因為它可以在單次檢測中查詢幾乎無限數量的分析物。”

    在本次會議上，來自美國和歐洲多位研究者描述和討論了最近設計的藥物治療臨床試驗，這些試驗采用了前瞻性的結構，以便從入組患者中采集廣泛的遺傳數據。

    MATCH（治療選擇的分子分析）就是一項這樣的試驗，預計將在2014年啟動，計劃招募約1,000例在接受至少1種藥物初始治療后發(fā)生進展的實體腫瘤患者。Kummar博士介紹，將使用定向突變或擴增以及全外顯子組測序，以期更好地為患者安排后續(xù)治療方案。

    Esteva博士表示：“這是一種新的癌癥治療臨床試驗的設計范式。展望未來，所有重要的藥物臨床試驗的設計都應當包括遺傳學分析。”

    不過，包括MATCH試驗在內的多項試驗都將需要進行大范圍篩選，以找到足夠數量的合格患者。“每種突變的攜帶者都是一個小的子集，因此要想達到獲取治療相關信息所需的樣本量將必須借助社區(qū)的力量。從在學術中心對相對較少的患者開展研究，發(fā)展到由社區(qū)腫瘤醫(yī)生治療大量患者，將是一個最大的挑戰(zhàn)。”

    將常規(guī)遺傳學分析融入臨床試驗和常規(guī)實踐中，還會帶來其他問題。Carey博士指出：“腫瘤在治療過程中會發(fā)生變化，所以基線檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤和我們治療的腫瘤可能不是一個東西？”

    一旦腫瘤遺傳學分析成為常規(guī)，另一個挑戰(zhàn)將是，當研究者發(fā)現(xiàn)原本臨床后果不明的遺傳標志物可以被某種靶向藥物有效治療的時候，如何有效、準確地提醒醫(yī)生和患者。

    而且，在直接活檢樣本和從患者血液中采集的腫瘤細胞或腫瘤DNA中，我們尚不確定哪一種是遺傳學分析的更好對象。

    當下，關鍵是要使遺傳學分析成為每一項癌癥治療臨床試驗的常規(guī)組成部分。“我們需要對每一例患者進行腫瘤分析，應當確定所有類型癌癥的相關因素。”

    Becker博士、Carey博士、Esteva博士和kummar博士均報告稱無相關利益沖突。