一、晚發(fā)精神分裂癥的概念演化

    1943年Bleuler首次提出“晚發(fā)性精神分裂癥”（late-onset schizophrenia），他認(rèn)為晚發(fā)性精神分裂癥具有以下特點(diǎn)：①起病于40歲以后；②癥狀學(xué)上與早發(fā)精神分裂癥沒有根本差別；③非遺忘綜合征或伴有明確腦部病變的癥狀。這一概念為其后的許多研究者尤其是德國(guó)的精神病學(xué)者所接受，并基于此進(jìn)行了有關(guān)流行病學(xué)、病因?qū)W、精神病理學(xué)、治療學(xué)方面的研究。

    1952年Roth等以55歲或60歲作為年齡界限，區(qū)分一類起病于老年期，臨床特征與Kraepelin描述的“妄想癡呆”相似，又不同于慢性精神分裂癥的患者，稱之為“晚發(fā)妄想癡呆”（late paraphrenia）。他們認(rèn)為“晚發(fā)妄想癡呆”的特征為：系統(tǒng)的偏執(zhí)妄想，可伴或不伴幻覺，人格保持完整，情感反應(yīng)良好，同時(shí)指出“晚發(fā)妄想癡呆”應(yīng)看作是精神分裂癥在老年期的一種表現(xiàn)形式。Roth等雖未強(qiáng)調(diào)其起病年齡界限，但是他的研究一直采用60歲作為標(biāo)準(zhǔn)。

    1980年代后，北美精神病學(xué)家開始關(guān)注晚發(fā)精神分裂癥。DSM-I（1952）和DSM-II（1968）并未把起病年齡限制作為精神分裂癥的診斷條件標(biāo)出。DSM-III（1980）中診斷精神分裂癥要求起病于45歲之前，超過這一年齡限制則診斷為“非典型性精神病”（atypical psychosis）。Rahins等對(duì)這一標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑，在他的題為“精神分裂癥能在44歲后發(fā)生嗎？”的文中列舉事實(shí)證明45歲后起病的患者除年齡限制外可以完全符合精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其后DSM-Ill-R做了修改，明確指出精神分裂癥可以在45歲后發(fā)病，并附加“晚發(fā)”的編碼特指這部分患者。DSM-IV又取消了“晚發(fā)”的附加編碼，對(duì)精神分裂癥的發(fā)病年齡未加限定。正如Harris和Jeste所指出的3/4的晚發(fā)精神分裂癥為偏執(zhí)型，它與妄想癡呆和其他妄想性障礙的區(qū)別尚不清晰，也沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    2000年國(guó)際晚發(fā)精神分裂癥研究組提出建議研究中區(qū)分兩種類型，將40歲以上發(fā)病的稱“晚發(fā)精神分裂癥”,而在60歲以上發(fā)病的稱“特晚發(fā)精神分裂樣精神病”（very-late-onset schizophrenia-like psychosis），這一建議目前尚未得到普遍認(rèn)可。

    目前各診斷系統(tǒng)晚發(fā)精神分裂癥及相關(guān)疾病歸類也有不同。ICD一10未限定精神分裂癥的發(fā)病年齡，將妄想癡呆性精神分裂癥歸于偏執(zhí)型精神分裂癥（F20.0），將妄想癡呆（晚發(fā)性）歸于妄想性障礙（F22.0）；如上所述DSM一IV己取消精神分裂癥的發(fā)病年齡的限定，在精神分裂癥及其他精神病性障礙中列出了妄想性障礙：CCMD-3未標(biāo)注年齡與診斷的關(guān)系，在精神分裂癥及其他精神病性障礙中列出了偏執(zhí)性障礙。

    晚發(fā)精神分裂癥的概念經(jīng)歷了復(fù)雜的演化過程，較為公認(rèn)的是這部分患者起病較晚，符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，又具有不同于一般精神分裂癥的特點(diǎn)，可能是分裂癥的一個(gè)亞型。但爭(zhēng)議很多，主要包括：起病年齡的界定；是否為一個(gè)***的精神分裂癥亞型；與其他老年期精神病的關(guān)系等。

    二、晚發(fā)精神分裂癥的流行病學(xué)和社會(huì)人口學(xué)特征

    早在1913年就有晚發(fā)精神分裂癥流行病學(xué)的報(bào)道，鑒于前述晚發(fā)分裂癥診斷分歧，數(shù)據(jù)只能作為參考。Harris和Jeste通過對(duì)文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn)，50歲以后發(fā)病者占住院精神分裂癥患者的13%,60歲以后發(fā)病的占7%,70歲以上發(fā)病者僅占3%,女性高于男性。Babigia等報(bào)告現(xiàn)老年人口中，精神分裂癥和偏執(zhí)狀念（65歲及以上者）的年發(fā)病率為0.27‰。Copeland等調(diào)查顯示44歲以后首發(fā)的精神分裂癥年發(fā)病率為12.6/10萬。

    與早年起病的精神分裂癥相比，晚年發(fā)病者女性多于男性，報(bào)道中男女比例為1.8-22.5:1,較為一致的看法是男女比例大約7:1.在40-45歲以后起病的患者中，女性所占比例介于66%-85%,這一狀況至老年期（60歲）達(dá)到極端程度，高達(dá)88%-91%.Zigler等研究發(fā)現(xiàn)，男性精神分裂癥患者較女性患者早住院1年，男性傾向于早年發(fā)?。?0-30歲），女性發(fā)病年齡晚。老年期發(fā)病的精神分裂癥同胞的精神分裂癥預(yù)期發(fā)病率2.5%,高于一般人群的1%,比青年期發(fā)病的精神分裂癥同胞的預(yù)期患病率10%要低，晚發(fā)精神分裂癥比一般人群有較明顯的遺傳傾向。大多數(shù)患者個(gè)性特點(diǎn)是健全的，有些患者具有偏執(zhí)性和分裂性人格基礎(chǔ)，他們傾向于對(duì)人不信任，懷有敵意，謹(jǐn)小慎微，適應(yīng)能力缺乏，常常獨(dú)自生活，且傾向于未婚、喪偶或離婚。

    三、晚發(fā)精神分裂癥的臨床特征和認(rèn)知功能

    晚發(fā)精神分裂癥患者可出現(xiàn)早發(fā)性精神分裂癥的所有癥狀。不過與早發(fā)精神分裂癥患者相比，晚發(fā)者具有突出的幻覺妄想癥狀，并構(gòu)成主導(dǎo)癥狀?；糜X以幻聽多見，幻視、幻觸、幻嗅也較常見，與妄想內(nèi)容一致。妄想更系統(tǒng)，常表現(xiàn)為精神和軀體的影響妄想，有時(shí)可見***和夸大妄想。Howard等報(bào)告83名晚發(fā)性精神分裂癥的癥狀：被害妄想87%,非言語幻聽64%,第三人稱言語幻聽51%,幻聽30%.

    晚發(fā)患者中也可以見到Schineider一級(jí)癥狀，如思維被廣播、評(píng)論性幻聽等，但思維形式障礙并不突出，思維貧乏、思維破裂、思維中斷都較早發(fā)精神分裂癥少見。情感保持較好，往往仍然非常關(guān)心家人，尤其是家人和子女的安全，情感淡漠較早發(fā)患者明顯少見而且程度較輕，部分患者由于嫉妒妄想存在，對(duì)老伴看管很嚴(yán)，受妄想支配可以表現(xiàn)出驚恐、憤怒、焦慮。其意志活動(dòng)和社會(huì)功能衰退相對(duì)較輕，很大一部分患者在不涉及妄想內(nèi)容的范圍內(nèi)保持與人的交往并照料自己的生活。總體說來，晚發(fā)精神分裂癥病人的人格和社會(huì)功能保持良好，學(xué)習(xí)、抽象能力損害輕、所需要的抗精神病藥治療劑量小、治療效果較好。

    近年來精神分裂癥認(rèn)知心理學(xué)研究開始受到關(guān)注。精神分裂癥患者在知覺、注意、學(xué)習(xí)記憶、言語、思維推理以及執(zhí)行功能等認(rèn)知過程中均表現(xiàn)不同程度的損害，尤其是執(zhí)行功能障礙被認(rèn)為是精神分裂癥的特質(zhì)性認(rèn)知損害之一；認(rèn)知損害與精神癥狀密切相關(guān)，而且與患者的社會(huì)功能關(guān)系密切。老年期精神分裂癥的神經(jīng)心理特點(diǎn)與疾病本身以及老化都有關(guān)系，早發(fā)與晚發(fā)精神分裂癥認(rèn)知缺損的總體特征相似，而且老年精神分裂癥患者具有類似癡呆的顯著神經(jīng)心理方面的改變，但與老年性癡呆的進(jìn)行性認(rèn)知減退本質(zhì)不同。

    四、晚發(fā)精神分裂癥的病理和腦影像學(xué)變化

    Casanov等（2012）進(jìn)行的病理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)晚發(fā)分裂癥或者妄想癡呆患者大部分是女性，病人邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量的tau陽性纏結(jié)合神經(jīng)炎的異常表現(xiàn)，但很少或未出現(xiàn)淀粉樣沉積：退行性變的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要出現(xiàn)在顆角，周圍有tau陽性神經(jīng)膠質(zhì)纏結(jié)。額皮質(zhì)的白質(zhì)（U纖維），旁海馬回、基底前腦、尾狀核尾部灰質(zhì)及白質(zhì)也出現(xiàn)tau陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞，這些膠質(zhì)成分與大量的淀粉樣沉積有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)與年齡相關(guān)：正常對(duì)照組比例為10.0%,40歲發(fā)病的病人為37.5%,而>40歲發(fā)病的為63.3%;晚發(fā)分裂癥病人神經(jīng)膠質(zhì)纖維纏結(jié)比例高認(rèn)為其病理機(jī)制可能是一種神經(jīng)變性且進(jìn)展性疾病。

    影像學(xué)研究顯示中老年起病的精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)異常率高達(dá)52%,表現(xiàn)出非特異性的腦結(jié)構(gòu)改變，如側(cè)腦室和第三腦室容積增大，室腦比例增大等，表明晚發(fā)患者存在皮層下萎縮。晚發(fā)精神分裂癥患者的左顆角寬度、額葉腦溝寬度及頂葉腦溝寬度均明顯大于正常對(duì)照組，表明患者存在顳葉萎縮，Sachdev研究也發(fā)現(xiàn)額葉、頂葉皮層萎縮，部分患者還有海馬區(qū)梗塞病灶；但有的認(rèn)為晚發(fā)精神分裂癥患者的局灶性血管性病變?cè)谂懦似髻|(zhì)性精神障礙后與對(duì)照組沒有差異。SPECT研究顯示，晚發(fā)精神分裂癥額顳葉血流降低；事件相關(guān)電位研究，晚發(fā)精神分裂癥患者與早發(fā)精神分裂癥患者一樣出現(xiàn)N400波峰潛伏期延長(zhǎng)。我們研究組使用彌散張量技術(shù)研究晚發(fā)精神分裂癥的腦白質(zhì)纖維，發(fā)現(xiàn)晚發(fā)精神分裂癥存在左側(cè)頂葉、右側(cè)扣帶后葉區(qū)域腦白質(zhì)的損害。

    五、晚發(fā)精神分裂癥的遺傳學(xué)研究

    研究表明晚發(fā)精神分裂癥其親屬患病風(fēng)險(xiǎn)率低于早發(fā)的病人親屬；家系對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)符合ICD-10的精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)的晚發(fā)病人，其親屬分裂癥的終身患病風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組無明顯差異，然而其親屬抑郁癥的患病率明顯高于正常對(duì)照組。研究家系中抑郁癥患病率高、女性病人居多、突出的抑郁癥狀，提示女性病人的晚發(fā)精神分裂癥與情感性精神病有許多病因?qū)W的共同點(diǎn)。

    精神分裂癥的發(fā)病因素中，遺傳學(xué)的影響較環(huán)境因素顯得更為重要。同樣，研究認(rèn)為遺傳因子而不是環(huán)境因素決定了精神分裂癥的發(fā)病年齡。趨化因子受體CCRS結(jié)合許多趨化因子，是HIV巨噬細(xì)胞感染株的主要復(fù)合受體，它在各種白細(xì)胞的亞群以非造血細(xì)胞上表達(dá)。Rasmussen等研究發(fā)現(xiàn)分裂癥和正常對(duì)照組的CCR532一bp缺失等位基因型分布明顯不同，病人的缺失等位基因頻率比正常組輕度增高，發(fā)現(xiàn)等位基因缺失與首次發(fā)病年齡較高有關(guān)，40歲以上的晚發(fā)病人基因型分布與正常組有顯著差異，說明病人組等位基因頻率的增加，40歲以下發(fā)病的和40歲以上發(fā)病的首發(fā)病人，其基因型和等位基因的分布也存在顯著差異，認(rèn)為40歲以上發(fā)病的病人亞群出現(xiàn)缺失基因的過表達(dá)；提示CCR532一bp缺失等位基因可能是晚發(fā)分裂癥的易感因子。此外，CCR532一bp缺失等位基因還可能作為分裂癥晚發(fā)的修飾因子，而并未影響疾病的易感性；由此提出2個(gè)假設(shè)：

    (1)認(rèn)為CCRS缺失等位基因可能影響了最基本的神經(jīng)發(fā)育過程，此基因與產(chǎn)前的病毒感染相互作用導(dǎo)致重要腦回的發(fā)育改變，使得成年后易感分裂癥。

    (2)神經(jīng)發(fā)育的變化影響了分裂癥癥狀開始出現(xiàn)的年齡，進(jìn)一步說明遺傳和產(chǎn)前因素決定分裂癥的發(fā)病年齡可能比產(chǎn)后因素更重要。

    CCRS缺失等位基因與晚發(fā)分裂癥的關(guān)聯(lián)解釋應(yīng)該慎重，因?yàn)榧膊〈_切的發(fā)病年齡還很難決定，因?yàn)榫癜Y狀明朗化通常有一段較長(zhǎng)時(shí)間的前驅(qū)期。

    綜上所述，晚發(fā)精神分裂癥不僅具有一般精神分裂癥的特點(diǎn)，而且具有本身的特征，可以考慮為精神分裂癥的一個(gè)***亞型，相關(guān)臨床特征尚需進(jìn)一步探討。

    (陳麗萍，陳曉崗。晚發(fā)精神分裂癥的研究進(jìn)展[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2013,40（002）：92-94.)