雖然人類基因組大約有兩萬多個基因，但是只有一小部分基因是持續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯的。這是根據(jù)細(xì)胞的狀態(tài)決定的，而細(xì)胞的狀態(tài)是隨時變化的。研究人員希望尋找快速控制基因的開關(guān)，以探究基因的表達(dá)情況。

　　哈佛-麻省理工博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的研究人員，借助一項新技術(shù)找到了一個可以快速啟動或者終止基因的表達(dá)的途徑，那就是照射細(xì)胞的光。

　　這項工作是基于一項被稱為光遺傳學(xué)的技術(shù)進(jìn)行的研究。光遺傳學(xué)技術(shù)的原理是光可以改變光敏感蛋白質(zhì)的功能。幾乎就在光出現(xiàn)的同時，光敏感蛋白接收光信號，快速促進(jìn)或者抑制基因的表達(dá)。

　　麻省理工學(xué)院腦認(rèn)知方向的研究生 Silvana Konermann 表示：“基因表達(dá)是一個快速的動態(tài)過程，迄今為止， 用來干預(yù)基因表達(dá)的方法都是非動態(tài)的。如果要想更深入地了解基因表達(dá)的動態(tài)變化情況，就必須用一些與這個過程相符的動態(tài)的自然發(fā)生的手段干預(yù)基因的表達(dá)。”

　　如果能夠精確地控制基因表達(dá)和持續(xù)的時間，就能了解某些特定基因的功能，尤其是那些參與學(xué)習(xí)和記憶的基因。其還能應(yīng)用于表觀遺傳學(xué)修飾的研究。

　　目前這一研究在線刊登在了近期出版的《Nature》雜志上。該論文的資深作者是麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所的助理教授張鋒，他同時也是布羅德研究所（Broad Institute）的核心成員。

　　光控開關(guān)

　　光控開關(guān)系統(tǒng)由幾個相關(guān)聯(lián)的部分構(gòu)成，轉(zhuǎn)錄激活因子（TALE）， CRY2（一種光敏感蛋白）和 CIB1（ CRY2 的天然結(jié)合蛋白）。 DNA 結(jié)合蛋白 TALE 組合成特定的形式與 DNA 結(jié)合。 TALE 與 CRY2 融合在一起。當(dāng) CRY2 遇到光線，它就會改變結(jié)構(gòu)與 CIB1 結(jié)合。這幾部分協(xié)同作用，行使細(xì)胞的遺傳指令——調(diào)控 DNA 轉(zhuǎn)錄成 mRNA 。

　　利用這一原理，研究人員將 CIB1 改造成可以與另外一個蛋白相結(jié)合的形式參與基因表達(dá)的調(diào)控。光開關(guān)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞后， TALE 與目的 DNA 結(jié)合。當(dāng)有光線照射到細(xì)胞時， CRY2 蛋白與原本游離在細(xì)胞中的 CIB1 相結(jié)合。 CIB1 攜帶的基因活化蛋白啟動 DNA 的復(fù)制或者轉(zhuǎn)錄。或者， CIB1 攜帶的基因抑制蛋白抑制 DNA 的復(fù)制或者轉(zhuǎn)錄。

　　一個單一的光脈沖足以誘導(dǎo)蛋白結(jié)合，啟動 DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。研究人員發(fā)現(xiàn)，每分鐘一次左右的光脈沖是實現(xiàn)連續(xù)轉(zhuǎn)錄最有效的頻率。另外，連續(xù)給予30分鐘的光脈沖，目的基因轉(zhuǎn)錄 mRNA 的水平顯著增加，而光脈沖一旦停止， mRNA 的水平約在30分鐘內(nèi)開始下降。

　　研究人員通過對來自實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)元和取自動物的細(xì)胞中的 30 個不同的基因進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基因開關(guān)系統(tǒng)均可以使其轉(zhuǎn)錄水平增加。

　　斯坦福大學(xué)生物工程和光遺傳學(xué)教授 Karl Deisseroth 說，該研究的創(chuàng)新點在于其光控開關(guān)系統(tǒng)控制的不是人工合成的基因，而是取自細(xì)胞的基因。基于這一技術(shù)，可以觀測特定的基因在特定時間點的表達(dá)情況。

　　表觀遺傳學(xué)修飾

　　基因表達(dá)調(diào)控開關(guān)的另外一個作用就是研究表觀遺傳學(xué)修飾。表觀遺傳學(xué)一個重要的領(lǐng)域就是組蛋白的化學(xué)修飾。組蛋白可以與 DNA 結(jié)合在一起，控制相關(guān)基因的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)可以通過 TALE 與組蛋白融合改變表觀遺傳學(xué)修飾。

　　表觀遺傳學(xué)修飾在學(xué)習(xí)和記憶形成過程中發(fā)揮了重要的作用，但是由于缺少有效的途徑干預(yù)組蛋白的修飾，導(dǎo)致這一課題沒有進(jìn)一步深入研究。新技術(shù)的應(yīng)用可以精確地干預(yù)單一基因的表達(dá)，從而給該課題的研究提供了可能性。

　　目前，研究人員已經(jīng)證實，一些組蛋白的結(jié)構(gòu)域可以與光敏感蛋白結(jié)合，他們正在擴(kuò)充可以被應(yīng)用到基因調(diào)控系統(tǒng)中的組蛋白修飾的類型。

　　該研究小組的成員 Mark Brigham 表示：“擴(kuò)充可控的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記的數(shù)量是非常有用的，希望大家能將這一技術(shù)利用起來。”