2012年12月21日，由美國加利福尼亞大學、深圳華大基因研究院等單位共同合作完成的基因胚系de novo突變及其與自閉癥之間的關(guān)聯(lián)性研究成果在國際著名雜志《細胞》上在線發(fā)表。這項研究全面探討了基因組范圍內(nèi)突變發(fā)生速率的差異，發(fā)生突變的整體模式及其對人類遺傳多樣性和疾病易感性的影響，揭示超突變性是影響包括自閉癥在內(nèi)的致病基因的共同特征，為深入探索疾病致病機制奠定了重要的分子基礎(chǔ)和提供了新的研究思路。

    父母生殖細胞形成時所發(fā)生的胚系de novo突變（germline de novo mutation，DNM）在人類疾病中發(fā)揮著重要作用。對于神經(jīng)發(fā)育異常類疾病，高度外顯的等位基因一般會受到強烈的負選擇。這類等位基因亦被稱為新生突變（de novo mutation），可在數(shù)代中進行分離，一般較易在后代中觀察到的。如若想要深入了解此類疾病的遺傳機制，必須先明確引起人類遺傳多樣性、突變過程以及塑造基因變異模式的內(nèi)在和外在因素。突變本身是個隨機過程，但特定位點的突變概率在基因組中并不一致。已有研究表明區(qū)域突變受到基因組特征的影響，但至今尚無科學家能夠提出完整的胚系突變模式。

    自閉癥常被認為是一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)而導(dǎo)致的發(fā)育障礙，其病癥包括不正常的社交能力、溝通能力、興趣及行為模式，其病因尚不明確，目前多認為與新生突變相關(guān)。在本研究中，科研人員通過對十對同卵雙生的自閉癥患者及其正常父母進行了全基因組測序，來探討基因胚系新生突變及其與自閉癥之間的關(guān)系。此外，由于已有研究表明父親年齡與自閉癥之間存在正相關(guān)性，即父親的年齡越大，其后代患自閉癥的風險也越大。因此，為了更好解析年齡對突變速率的影響，研究人員巧妙地設(shè)計父親年齡偏大(>40歲)和偏小(<30歲)兩組各5個家系進行研究。

    通過對這些同卵雙生患者基因組中胚系新生突變的檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)每個后代中平均包含58個新生突變，得知人類基因組平均突變率大約為10-8數(shù)據(jù)級。同時也證實，這種新生突變的發(fā)生與其父親的年齡密切相關(guān)，但母親年齡對突變的影響并不明顯。研究還對精原細胞中的核苷酸替代積累進行精確量化，發(fā)現(xiàn)每年大致會出現(xiàn)一個新生突變。

    研究進一步表明，胚系新生突變在基因組中表現(xiàn)出高度的非隨機性，并且比預(yù)期更為聚集。這種區(qū)域突變率可能受到DNA序列內(nèi)在特征和染色體結(jié)構(gòu)等多種因素的共同影響，比如DNA酶超突變性、GC含量、核小體占位、重組率、簡單重復(fù)及該位點附近的三核苷酸序列等因素會影響到特定位點突變速。

    研究還對全基因組范圍變異全貌進行了研究，發(fā)現(xiàn)存在大量的超突變性基因組區(qū)域，并驚奇的發(fā)現(xiàn)，超突變性和高度進化保守性之間存在相關(guān)性。研究人員依據(jù)三條理論對此進行了解釋。首先，區(qū)域突變本身在某些情況下就是可受選擇的性狀；其次，一些高度保守的元件來源于古代的突變熱點，受到進化選擇的影響；最后，保守的熱點區(qū)域可以用DNA修復(fù)機制與基因調(diào)控或轉(zhuǎn)錄像關(guān)的事實進行解釋。

    基因組中的超突變性對人類疾病提供了重要線索。突變性在一些必需基因和參與顯性疾病的基因中最為活躍。此外，受新生突變影響的基因在獨立的外顯子部分中表現(xiàn)出與自閉癥的相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)均表明，局部的超突變性是塑造遺傳變異模式和造成人類疾病潛在風險的顯著因素。

    華大基應(yīng)該項目負責人施玉健表示：“該項研究為神經(jīng)性疾病與罕見疾病的家系研究提供了新的研究思路，而全新的研究方法和視角都將為大規(guī)模解析家系或者散發(fā)的自閉癥群體提供幫助。同時揭示germline DNMs形成的局部超突變性塑造的個體遺傳變異模式與人類疾病顯著關(guān)聯(lián)。大量新的自閉癥易感基因的發(fā)現(xiàn)，將為未來自閉癥的早期診斷、治療等打下基礎(chǔ)。