丙型肝炎病毒（HCV）感染呈全球流行趨勢，在中國，經(jīng)**和廣大醫(yī)務(wù)工作者努力，丙肝流行率有明顯降低，但丙肝防止工作仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

    近日于杭州舉行的2012年丙肝高峰論壇上，國內(nèi)多位知名專家全面回顧并深入解析了近年丙肝研究進(jìn)展，再次明確了聚乙二醇干擾素（PEG IFN）α-2a/利巴韋林（RBV）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（SOC）在中國丙肝患者抗病毒治療，尤其是多種特殊類型丙肝患者治療中的基石地位。

    中國丙肝防止任重道遠(yuǎn)

    浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉克洲教授指出，盡管我國一般人群丙肝流行率有所下降，但已感染人群逐漸發(fā)生肝硬化、終末期肝病和肝癌等并發(fā)癥，導(dǎo)致丙肝的疾病負(fù)擔(dān)逐漸增加。香港學(xué)者調(diào)查顯示，中國丙肝感染相關(guān)肝癌的發(fā)生率呈上升趨勢。

    中國疾病預(yù)防控制中心每年實(shí)際報(bào)告的丙肝病例數(shù)也逐漸增加，且部分農(nóng)村地區(qū)丙肝流行率居高不下，部分地區(qū)甚至達(dá)40%。近10年來我國因血源傳播發(fā)生丙肝暴發(fā)性流行多起。

    丙肝防止工作的艱巨性體現(xiàn)在：

    首先，公眾認(rèn)知率仍不令人滿意；其次，門診醫(yī)生的丙肝知曉率不高；第三，丙肝病毒抗體陽性的患者對(duì)疾病的知曉率和重視度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，據(jù)推測，中國丙肝治療率僅為1.6%；第四，部分患者可能就診于非專科，而非專科醫(yī)師對(duì)丙肝的認(rèn)知，尤其是對(duì)丙肝可治愈的認(rèn)知欠缺；第五，某些特定高危人群，如人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者、血液透析患者等未引起足夠重視。

    提高丙肝防止水平需要全社會(huì)共同努力，以加強(qiáng)認(rèn)知，主動(dòng)進(jìn)行丙肝篩查，并積極治療。

    中國丙肝治療策略

    北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來教授介紹，丙肝抗病毒治療能夠有效緩解疾病進(jìn)展，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的患者肝病相關(guān)死亡率、肝癌發(fā)生率下降。直接抗病毒藥物（DAA）上市后，DAA聯(lián)合SOC的三聯(lián)療法使美國丙肝患者SVR率提高至70%。

    中國丙肝患者臨床特征與國外不同。在中國患者中，與SOC方案治療應(yīng)答密切相關(guān)的IL28B rs12979860等位基因以有利基因型CC為主（國外多見CT），故兩聯(lián)SOC方案已經(jīng)達(dá)到國外SOC加DAA三聯(lián)方案的療效。

    同時(shí)，中國患者最主要的HCV基因型是對(duì)SOC方案應(yīng)答最佳的基因1b型，故中國患者對(duì)SOC方案治療應(yīng)答優(yōu)于國外。對(duì)廣大中國丙肝患者而言，PEG IFN/RBV目前仍是首選治療方案。

    PEG IFN α-2a適應(yīng)人群廣泛，對(duì)特殊類型的HCV感染者也有良好療效。研究顯示，其可有效治療肝硬化患者，且與肝纖維化水平無關(guān)。PRED-C研究證實(shí)其可有效治療兒童丙肝患者，2011年已獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于兒童丙肝患者的治療。老年患者對(duì)PEG IFN α-2a治療的應(yīng)答率雖低于年輕患者，但SVR率也可達(dá)到39%。

    PEG IFN α-2a/RBV對(duì)HCV/HIV共感染患者的SVR率可達(dá)到40%，長程治療的SVR率更高（PRESCO研究顯示PEG IFN α-2a/RBV方案治療基因1型患者72周時(shí)SVR率達(dá)59%）。PEG IFN α-2a/RBV（小劑量）方案對(duì)在透析治療合并丙肝患者、預(yù)防肝移植后丙肝復(fù)發(fā)方面同樣顯示出良好的臨床效果。

    PEG IFN α-2a治愈更多中國丙肝患者

    PEG IFN α-2a（180 μg/w）/RBV（1000 mg/d）48周是中國丙肝防止指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。四川大學(xué)華西醫(yī)院雷學(xué)忠教授介紹了該方案對(duì)不同類型丙肝患者的療效。

    不同基因型 中國丙肝以基因1b型為主，研究顯示，PEG IFN α-2a/RBV對(duì)基因2/3型患者與基因1型患者的療效相當(dāng)，SVR率分別為82.1%和82%。

    既往IFN治療不佳者 PEG IFN α-2a /RBV對(duì)既往普通IFN治療復(fù)發(fā)患者仍可獲得較理想療效。一項(xiàng)含14項(xiàng)研究（包括11項(xiàng)多中心研究）、3898例無應(yīng)答再次治療患者的薈萃分析[J Hepatol 2009; 51（4）： 675]顯示，PEG IFN α-2a方案的SVR率顯著優(yōu)于PEG IFN α-2b方案（21.2%對(duì)13.4%，P=0.029），PEG IFN α-2a方案是既往IFN治療無應(yīng)答患者獲得SVR的陽性預(yù)測因子。

    另一項(xiàng)薈萃分析顯示，強(qiáng)化治療（大劑量PEG IFN方案）較常規(guī)方案可進(jìn)一步提高普通IFN無應(yīng)答患者的SVR率。特殊類型患者 與普通IFN相比，PEG IFN α-2a對(duì)透析合并慢性丙肝患者的療效與安全性更優(yōu)，SVR率分別為48%對(duì)20%，因不良反應(yīng)停藥患者分別為0%對(duì)20%。且該類患者治療越早，治愈率越高。

    對(duì)HIV/HCV合并感染者，兩項(xiàng)研究（APRICOT和PRESCO）均采用PEG IFN α-2a /RBV方案治療48周，前者的SVR率為29%（基因1/4型）和62%（基因2/3型），后者采取應(yīng)答指導(dǎo)治療策略優(yōu)化治療后，SVR進(jìn)一步提高至36%（基因1/4型）和72%（基因2/3型）。

    對(duì)于丙肝肝硬化患者，2009年發(fā)表的MIST研究顯示，對(duì)纖維化分級(jí)為S0~2、S3~4、S5~6的患者，PEG IFN α-2a 方案的SVR率相當(dāng)，分別為47%、51%和44%，而PEG IFN α-2b方案的療效受纖維化程度影響，SVR分別為44%、21%和24%，對(duì)中重度纖維化患者的療效劣于PEG IFN α-2a 方案。

    我國**一項(xiàng)前瞻性多中心研究則顯示，PEG IFN α-2a對(duì)中國丙肝肝硬化和肝癌患者的療效良好，SVR率分別為64.4%和48.8%。

    PEG IFN α-2a對(duì)肝或腎移植術(shù)后丙肝患者療效較好，且安全性高，患者可耐受。PEG IFN α-2a/RBV對(duì)合并血友病的丙肝患者治療的有效性和安全性也已被一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)。

    歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）2010年會(huì)發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，與常規(guī)劑量（PEG IFN α-2a 180 μg/w）相比，強(qiáng)化治療（PEG IFN α-2a 360 μg/w）可提高SVR率并降低復(fù)發(fā)率。另有研究顯示，丙肝抗病毒治療還可改善糖代謝、胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能。

    HIV/HCV合并感染者的抗HCV治療

    廣州市第八人民醫(yī)院唐小平教授報(bào)告，全球HIV/HCV共感染患者約1000萬之眾， 各國際權(quán)威指南一致推薦PEG IFN α/RBV作為HIV/HCV合并感染的抗HCV標(biāo)準(zhǔn)方案。

    2004年發(fā)表兩項(xiàng)研究（RIBAVIC和APRICOT）均提示，與普通IFN/RBV相比，PEG IFN/RBV療效更優(yōu)。薈萃分析進(jìn)一步明確了PEG IFN α/RBV治療HCV/HIV合并感染者的療效優(yōu)于普通IFN。對(duì)普通IFN治療無應(yīng)答的HIV/HCV合并感染患者，給予PEG IFN α-2a再次治療可獲得滿意療效。

    在“HIV合并HCV感染人群抗病毒治療研究”中發(fā)現(xiàn)，在我國HIV/HCV感染者中，IL-28B基因的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)rs8099917、rs12979860、 rs12980275 均以對(duì)IFN敏感的基因型純合子（TT、CC、AA）為主，表明我國HIV/HCV感染人群對(duì)IFN治療普遍敏感，適于接受PEG IFN治療。

    國際權(quán)威指南一致推薦HIV/HCV合并感染的抗HCV治療應(yīng)根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答情況采取個(gè)體化療程，有效的抗HCV治療不僅可治愈丙肝和延緩疾病進(jìn)程，也可降低抗HIV治療的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低HIV/HCV合并感染者的總體死亡率及肝臟相關(guān)事件發(fā)生。

    此外，對(duì)既往抗HCV治療無效的患者，PEG IFN α-2a/RBV標(biāo)準(zhǔn)療程再次治療可獲得滿意療效，加用DAA的三聯(lián)方案亦可提高SVR率，但DAA與抗HIV藥物間的相互作用仍須深入探討和密切關(guān)注。

    PEG IFN治療中不良反應(yīng)的監(jiān)測

    解放軍302醫(yī)院張鴻飛教授強(qiáng)調(diào)，丙肝抗病毒治療的療效與PEG IFN足劑量和足療程應(yīng)用密切相關(guān)，因此，及時(shí)處理不良反應(yīng)、保證用藥劑量成為丙肝抗病毒治療成功的重要保障。

    IFN類藥物治療過程中的不良反應(yīng)隨治療時(shí)間推移，可漸次出現(xiàn)感冒樣癥狀、血液系統(tǒng)毒性、乏力、精神不良反應(yīng)等，還包括代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性（血糖、血脂、甲狀腺功能等）、皮疹、脫發(fā)等。

    成人與兒童應(yīng)用PEG IFN治療時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生情況存在差異。在PEG IFN治療過程中，應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行不同頻率的密切監(jiān)測，監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)主要包括基線、治療4周、12周、治療結(jié)束和隨訪24周。

    在處理方面，經(jīng)對(duì)癥處理或調(diào)整IFN劑量或停藥后不良反應(yīng)多可緩解。如，流感樣癥狀多可通過對(duì)癥處理緩解。對(duì)神經(jīng)精神類不良反應(yīng)，輕者給予對(duì)癥治療，嚴(yán)重抑郁時(shí)應(yīng)調(diào)整IFN劑量或暫時(shí)停藥，但一般較少見。

    IFN引發(fā)的中性粒細(xì)胞和血小板減少可通過升白細(xì)胞藥物應(yīng)用、必要時(shí)停藥緩解，但PEG IFN α-2a治療期間中性粒細(xì)胞減少與感染發(fā)生間的關(guān)系尚未被證實(shí)。近期有PEG IFN α-2a治療致脫發(fā)的報(bào)告，經(jīng)對(duì)癥處理和停藥后可復(fù)原。