右心室（RV）在心血管系統(tǒng)中起著重要的作用。雖然一般認(rèn)為用于左心室（LV）的概念和法則也適用于RV，但這種假定是不安全的。與LV相比，RV的胚胎起源不同，從胎兒轉(zhuǎn)變到成年人的循環(huán)過程中發(fā)生了巨大的變化，正常是工作在低阻力的動脈系統(tǒng)中。因此，與LV相比，成年人RV重量較低且有不同的心肌代謝。

    一些研究表明，右心功能不全是心力衰竭、肺動脈高壓（PAH）和先天性心臟?。–HD）病人重要的存活預(yù)測因子；肺動脈栓塞和心臟外科手術(shù)后的急性右心衰竭（RVF）同樣會引起災(zāi)難性的后果。因此，探討改善慢性和急性RVF的治療方法是必要的。近期資料提示，右心室重構(gòu)中有特殊的分子途徑，發(fā)展右心室特異的治療可對RV和LV產(chǎn)生不同的影響。本文重點(diǎn)介紹右心衰竭的臨床診斷及治療新觀點(diǎn)。

    一、右心衰竭的定義

    右心衰竭（RVF）是指RV無能力充分充盈或射血的綜合征。臨床表現(xiàn)為液體潴留，周圍水腫和腹水；同時收縮儲備或心排血量減少，運(yùn)動耐力下降，易疲勞，常伴有房性或室性過速性心律失常。另一方面，RV功能不全可不伴有心力衰竭的癥狀和體征，當(dāng)病人存在進(jìn)行性RVF的病變時，這種無癥狀的心功能不全可認(rèn)為是RVF的早期階段。

    處理RVF時，通常將病將病人分為兩種情況，一種是RVF伴左心衰竭（更常見），一種是以RVF為主（常由于CHD和PAH）。左心衰竭的病人，右心室功能減退可為低心排血量、肺動脈壓高或內(nèi)源性心肌病的標(biāo)志，因此是一個重要的獨(dú)立的預(yù)后因子。以右心衰竭為優(yōu)勢的病因包括肺栓塞、右心室心肌梗死、PAH、慢性肺部疾病、心臟切開后的RVF、三尖瓣疾病和某些CHD，如法洛四聯(lián)癥、肺動脈狹窄等。

    二、右心衰竭的病理生理

    右心室對疾病的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，取決于若干因素，最重要的因素是心肌損傷或應(yīng)力（即壓力或容量負(fù)荷）的類型和嚴(yán)重性、病程（急性或慢性）和起病時間（新生兒、兒童或成年人）。一般來說，RV的適應(yīng)性對容量負(fù)荷較壓力負(fù)荷為好，對慢性的較急性的應(yīng)激源為好。但近來的研究提示，RV對慢性容量負(fù)荷的耐受并不像以前認(rèn)為得那樣好。例如，當(dāng)存在連枷性三尖瓣時伴有存活率下降，顯性心力衰竭和心房纖顫。因此，在處理上應(yīng)相似于近期對二尖瓣關(guān)閉不全治療的趨勢，積極地外科修復(fù)連枷性三尖瓣。

    右心室重構(gòu)的分子機(jī)制研究主要在右心室壓力負(fù)荷的模型上進(jìn)行。小動物容量負(fù)荷模型在技術(shù)上受到挑戰(zhàn)，因而未能廣泛進(jìn)行研究。除艾森曼格綜合征外，右心室不能承受長期嚴(yán)重的壓力負(fù)荷。在早期，右心室肥厚是主要的適應(yīng)性反應(yīng)（代償狀態(tài)），隨著疾病的進(jìn)展，最終發(fā)生右心室擴(kuò)張和RVF（不適當(dāng)?shù)挠倚氖抑貥?gòu)）。右心室對后負(fù)荷的代償期明顯較左心室短，從而解釋了為什么PAH的病死率較高血壓病人高。同樣的情況見于急性右心室后負(fù)荷增加，如肺動脈大塊栓塞常發(fā)生心血管虛脫，但在高血壓急癥的病人卻少見。

    有關(guān)RV“易損性”增加的原因尚不清楚。一些假設(shè)包括失去“保護(hù)性”分子以及胚胎RV的代謝和結(jié)構(gòu)表型等，這種表型延伸到成年人僅見于CHD病人，且此類病人從不轉(zhuǎn)移為成年人右心室。當(dāng)出現(xiàn)成年人表型時，右心室對后負(fù)荷增加易受影響而發(fā)展到衰竭。

    目前已認(rèn)識到一些有關(guān)RV不適應(yīng)性重構(gòu)的機(jī)制，包括一個收縮蛋白亞型的閘門、線粒體缺陷和心臟代謝改變、包含在心肌細(xì)雕興奮-收縮耦聯(lián)中的酶和離子通道改變、基質(zhì)重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活等。

    和左心疾病一樣，a肌球蛋白重鏈（crmyosin heavychain，crMHC）減少，B肌球蛋白重鏈（分myosin heavy chain ~MHC）增加和應(yīng)激心?。╯tressed myocardium）現(xiàn)象在成年人右心衰竭中也可觀察到。正常成年人右心室a-MHC亞型構(gòu)成23％一44%的總MHC，其余為βMHC。在壓力負(fù)荷的右心室，收縮蛋白亞型的改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能減退。在左心室，已證明microRNA-208是這種收縮蛋白閘門的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器之一，但目前還不清楚，在右心室是否有相同或相似的分子觸發(fā)出現(xiàn)。

    近期，還注意到線粒體和代謝重構(gòu)在PAH和右心室肥厚的作用。在肥厚的右心室，有一個閘門使脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓粗饕哪芰縼碓从芍舅嵫趸òl(fā)生在線粒體）變成糖酵解（發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)）。開始，認(rèn)為這種現(xiàn)象是矛盾的，因為線粒體氧化磷酸化較糖酵解產(chǎn)生更多的ATP;然而，現(xiàn)在從癌癥的經(jīng)驗中得知從閘門引起的繼發(fā)性效應(yīng)。例如，這個代謝的閘門伴隨線粒體的超極化，即線粒體依賴的凋亡受抑制的狀態(tài)，這個代謝閘門部分解釋了癌癥對凋亡的抵抗。可能的情況是，當(dāng)存在后負(fù)荷增加時，心肌抑制線粒體依賴的凋亡，以換取至少是，急性期的較為滿意的收縮力。如在癌癥時，長期反應(yīng)導(dǎo)致從細(xì)胞質(zhì)攝取葡萄糖增加和上調(diào)糖酵解，能量效應(yīng)趕上線粒體氧化磷酸化。隨著右心室肥厚增加，右心室線粒體變得更加超極化，由PET在體測得的18氟-去氧葡萄糖（18F-fluorodeoxy glucose FDG）攝取相似于癌癥的增加。由于這種代謝的重構(gòu)可由FDG-PET在體檢測和定量，而且這種改變局限于PAH時的右心室，代謝靶向治療可能成為右心室特異性和可行的。其他導(dǎo)致右心室不良重構(gòu)成的因素有細(xì)胞外基質(zhì)的改變和增加纖維化，微血管缺血和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。

    在RVF的神經(jīng)內(nèi)分泌激活中，證據(jù)充分的為血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）、兒茶酚胺和尿鈉肽。細(xì)胞激活因子在RVF時也可能起重要的作用。在選擇性的先天性心臟病和右心衰竭病人，腫瘤壞死因子及內(nèi)毒素升高常伴隨病情嚴(yán)重（心功能下降和水腫）。新近研究表明，在壓力負(fù)荷的右心室，其基因調(diào)控與左心室后負(fù)荷增加不同，不同表達(dá)基因包括：Wnt信號途徑、凋亡、肌動蛋白聚合作用遷移和泛素系統(tǒng)的處理。左右基因的不同表達(dá)源于不同的胚胎來源和不同的生理環(huán)境。

    有關(guān)肺動脈高壓時RVF的細(xì)胞學(xué)和分子機(jī)制的討論推薦閱讀Bogaard等人的回顧。盡管在壓力或容量負(fù)荷下所觀察到的右心室不良重構(gòu)，一旦應(yīng)激源解除，右心室保留驚人的逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的能力。例如，當(dāng)嚴(yán)重PAH病人肺移植后或慢性肺栓塞性疾病肺動脈栓子切除后，右心室的容積和功能?；謴?fù)到正常。與嚴(yán)重主動脈狹窄評估LV心肌活性的方式相似，為確定哪一種右心室病變在后負(fù)荷減少后可恢復(fù)功能是未來要建立的一種非常重要的無創(chuàng)性影像診斷途徑。

    三、右心室的評估：從孤立的右心室到心肺單元

    評估右心室功能和活性在許多方面都較評估左心室復(fù)雜，這是由于右心室復(fù)雜的形狀和非常不同的負(fù)荷情況所決定的。雖然在臨床實(shí)踐中超聲心動圖是評估右心室最主要的方法，MRI逐漸被用來作為標(biāo)準(zhǔn)的評估右心室的工具；可確定右心室舒張和收縮期內(nèi)徑，用以計算射血分?jǐn)?shù)、肌重和容積。此外，MRI血流研究可估算通過半月瓣和房室瓣的前向血流，從而準(zhǔn)確地計算出反流分?jǐn)?shù)、心排血量和分流分?jǐn)?shù)。通過血管造影，MRI還有可能估計肺動脈血流特性和肺血管解剖以及心臟代謝和活性。近期的MRI研究，證明在PAH時右心室舒張末容積和肺順應(yīng)性的預(yù)后價值。

    關(guān)于對右心室的功能評估，近來主要集中于發(fā)現(xiàn)新的右心室收縮性的無創(chuàng)指標(biāo)、特征性的RV-肺動脈耦聯(lián)（better characterizing RV-pulmonary artery coupling）、估計右心室代謝和分子成像。理想的收縮指標(biāo)應(yīng)獨(dú)立于后負(fù)荷和前負(fù)荷，對變力性的改變敏感，獨(dú)立于心臟大小和肌重，應(yīng)用簡易和安全以及臨床證明有用。許多研究者認(rèn)為，心室彈性是作為收縮性最可靠的指標(biāo)。有趣的是，盡管心室發(fā)生了明顯不同的幾何學(xué)和血流動力學(xué)的改變，RV依然遵循時間變化的彈性模式（time-varying elastance model）。由于心導(dǎo)管是一種有創(chuàng)和費(fèi)時的方法，故主要用于估計右心室功能的研究工具。近來應(yīng)用MRI顯示的等容期最大的壓力（曲線上的第兩個點(diǎn)）評估一次心搏的右心室彈性已有效地用于臨床。這種方法簡化了右心室彈性的測量。研究表明，一次心搏彈性方法在右心室對PAH調(diào)節(jié)的評估可能有用。用無創(chuàng)方法，Vogel等最近驗證了一個新的反應(yīng)收縮性的指標(biāo)，應(yīng)用組織多普勒評估心肌等容加速性（myocardial isovolumic acceleration，IVA）。他們應(yīng)用了閉胸動物模型，在調(diào)節(jié)前負(fù)荷、后負(fù)荷、收縮性和心律的條件下評估IVA的價值。他們發(fā)現(xiàn)IVA能反應(yīng)右心室心肌的收縮功能，與dP/dtmax或彈性（elastance）指標(biāo)比較，在一定的生理范圍內(nèi)，較少受前后負(fù)荷的影響。兩個臨床研究確定了其在先天性心臟病中法洛四聯(lián)癥和大動脈轉(zhuǎn)位修復(fù)后的應(yīng)用價值，進(jìn)一步的驗證正在肺動脈高壓和心力衰竭中積極進(jìn)行。

    近年來更清楚地認(rèn)識到，要更好地了解右心室的生理，重要的是要考慮到右心室-肺動脈（RV-pulmonary artery）是一個單元，或右心室-肺動脈耦聯(lián)（RV-pulmonary artery coupling）。肺血管床阻力是表達(dá)對抗血流由右心室到肺動脈的方式，影響右心室血流的因素包括肺血管床的阻力、動脈血管的調(diào)節(jié)，使彈丸射血時心室流出道壓力僅有輕微增高的能力（即肺動脈順應(yīng)性特性）、使射血時必須加速的血液無抵抗性（inertance）、脈搏波反射和肺血管征募。認(rèn)識到這些肺循環(huán)的特性可幫助改善對心血管病的心血管結(jié)果的預(yù)測。例如，簡單計算肺順應(yīng)性（每搏輸出量與肺脈壓比值）已被證明對PAH有預(yù)后意義。未來的研究將幫助建立較為復(fù)雜的肺血流和RV-肺動脈耦聯(lián)的臨床值。

    血清生物標(biāo)記物對檢測右心功能同樣有用，鈉尿肽[natriuretic peptides N-terminal brain natriuretic peptide （NT-BNP），BNP]、肌鈣蛋白、血清鈉和血清肌酐均伴隨PAH或先天性心臟病的惡化而增高。未來的研究將確定新的生物標(biāo)記物，如骨橋蛋白（osteopontin）和可溶性生長抑素受體-2 蛋白（soluble form of somatostatin receptor-2 proteins）在RHF 的應(yīng)用價值。這些標(biāo)記物最近被證明對左心衰竭的預(yù)后評價的價值。

    四、右心衰竭的治療處理

    處理右心衰竭比處理左心衰竭更憑經(jīng)驗。處理右心衰竭要經(jīng)常考慮RVF發(fā)生的原因和發(fā)病情況，和左心衰竭一樣，特殊治療的目的包括最佳的前后負(fù)荷和收縮力，以及維持竇性心律和房室同步。

    雙心室衰竭病人的處理是基于ACC（American college of cardiology）的推薦。最近研究表明，應(yīng)用西地那非（sildenafil）對收縮性心力衰竭病人可改善肺循環(huán)血流動力學(xué)、運(yùn)動耐力和內(nèi)皮功能。近期幾個多中心研究觀察了西地那非對慢性左心衰竭病人的效果。如RELAX試驗（phosphodiesteRasE-5 1nhibition to improve quality of life and exercise capacity in diastolic heart failure）是一個多中心研究，其設(shè)計是確定西地那非對心力衰竭和保留收縮功能的效果。

    以右心衰竭為主的病人，治療效果與其病因密切相關(guān)，肺動脈高壓病人可以從前列腺素類藥物、內(nèi)皮素受體阻斷藥、西地那非和抗凝等治療中獲益。雖然內(nèi)皮素受體阻斷藥和西地那非均被證明能改善6min步行距離，但最近研究提示，西地那非可能還具有正性變力性作用。這些差別是否能轉(zhuǎn)為長期受益尚需進(jìn)一步證明。

    對選擇性的右心衰竭病人，抑制血管緊張素系統(tǒng)或B受體阻滯藥可考慮應(yīng)用，雖然它們的益處尚不確定或有爭議。

    對選擇性的PAH伴RHF病人的心臟同步化或右心起搏治療經(jīng)進(jìn)一步驗證后可能有用。

    適時地修復(fù)先天性病變對防止進(jìn)展到右心功能不全是必要的。處理慢性RHF病人，對三尖瓣病變，用外科或經(jīng)皮或心臟支持裝置也可能有作用。

    急性RVF可發(fā)生于慢性心力衰竭基礎(chǔ)上，或是急性事件的結(jié)果，如肺動脈栓塞，心臟切開術(shù)后或外科手術(shù)后的肺動脈受壓。在急性狀態(tài)，應(yīng)該全力減少低血壓，因低血壓可導(dǎo)致缺血和循環(huán)衰竭的惡性循環(huán)。急性RVF還對失去竇性心律和房室不同步敏感。要避免過多的容量負(fù)荷，因會增加心包的限制和通過心室互相依賴機(jī)制使左心前負(fù)荷和心排血量減少。

    目前正在對特殊的RVF治療進(jìn)行積極的研究，這些治療實(shí)用于對右心占優(yōu)勢或原發(fā)的RVF。如在肺移植后或大塊肺栓塞后的RV衰竭時，應(yīng)用正性肌力藥物以增加右心室收縮力的嘗試受到限制，因為這些藥物會對左心室或全身循環(huán)產(chǎn)生不利影響（實(shí)際上并不影響疾病的病程），這種治療會減少原本正常的LV的充盈時間和血壓，同時并不明顯改善心排血量。

    靶向治療是理想的治療策略，因為僅針對肥厚的RV和異常的肺循環(huán)，不影響LV和體循環(huán)。目前有2 種治療能滿足這些標(biāo)準(zhǔn)：代謝調(diào)節(jié)藥（metabolic modulators）和5 型-磷酸二酯酶抑制藥

    小分子二氯乙小分子二氯乙酸鹽（the small molecule dichloroacetate，DCA）是一個代謝調(diào)節(jié)藥的例子，能逆轉(zhuǎn)癌癥的線粒體超極化和糖酵解的表型、PAH重構(gòu)的肺動脈和肥厚的右心室，結(jié)果減少癌細(xì)胞生長，減少肺動脈重構(gòu)，同時增加RV的收縮力。重要的是，DCA沒有明顯影響非癌組織、非肥厚的心肌和全身非病變的血管，因為這些組織的代謝沒有改變，因而是PAH的理想治療，同時對急性RVF也有潛在的治療前景。目前正在進(jìn)行DCA對癌癥和PAH的臨床試驗，應(yīng)用在體的影像技術(shù)（PET，）監(jiān)測代謝干預(yù)的效果，增強(qiáng)了這種治療的可行性。其他臨床應(yīng)用的代謝調(diào)節(jié)藥，如雷諾嗪（ranolazine）或曲美他嗪（trimetazidine）具有和DCA同樣的對病變RV收縮力的代謝效應(yīng)。

    磷酸二酯酶抑制藥（PDE）也顯示對RV有特殊的效應(yīng)，正常RV很少表達(dá)PDE5（僅在j塵狀動脈的平滑肌細(xì)胞有表達(dá)），在肥厚RV的鼠類和人類以及新生兒的RV表達(dá)明顯增多。上調(diào)的部分原因是應(yīng)激的心肌，同時在肥厚心肌其與BNP的表達(dá)相仉其與BNP的表達(dá)相平行。在PAH，PDE5同樣在重構(gòu)的肺動脈增多。PED5抑制藥通過擴(kuò)張和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的肺動脈對RV后負(fù)荷產(chǎn)生有益的作用，而對全身動脈的影響很?。幥o循環(huán)例外）。近來還發(fā)現(xiàn)能能增加鼠心臟肥厚RV的收縮力，之后，通過有創(chuàng)途徑測定右心室收縮力的方法，在人體也有確認(rèn)效果的報道。

    對以前未認(rèn)識到PDE5抑制藥對右心室影響的事實(shí)提醒我們用于PAH的其他治療都必須研究其對RV的作用。對正常RV或LV無作用不排除會對病變或應(yīng)激的RV有影響（有益的或有害的），其中藥物靶向的上調(diào)或下調(diào)也可能發(fā)生。例如，內(nèi)皮素受體拮抗藥對RV F‘作用需進(jìn)行研究，這些藥物廣泛用于PAH病人，但未顯示其對左心室衰竭有益。目前在臨床研究針對PAH的其他藥物（如伊馬替尼imatinib）也報道對LV有毒性作用，因此它們對病變RV的潛在作用不容忽視。將來對RHF的治療可能從不同表達(dá)的靶向治療或從RV的共同通道來治療（相對于LV）。具有吸引力的有潛力的靶向治療可能包括線粒體、細(xì)胞外基質(zhì)、microRNA的調(diào)節(jié)或選擇性的神經(jīng)內(nèi)分泌激活。成年人病變右心室的代謝和分子表型將保留為引人人勝的研究目標(biāo)。

    五、結(jié)論

    心血管病人右心室功能不全是一個重要的功能容量和存活的預(yù)測因子。RVF已確定為CHD和PAH臨床前和轉(zhuǎn)變過程的優(yōu)先研究項目。更好地了解由代償性右心室肥厚到不良的重構(gòu)和擴(kuò)張的根本機(jī)制可導(dǎo)致RV特異性治療的進(jìn)展。在評估治療PAH時，考慮到RV-肺循環(huán)單元變得越來越重要。

    原帖地址：http://www.lemmingtonhall.com/med/thread-2160961-1.html