肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration）又稱Wilson病，是一種可以治療的銅代謝性疾病，常影響腦、肝、眼睛、血液、腎臟和骨骼等。為常染色體隱性遺傳，已發(fā)現(xiàn)在與銅運輸有關(guān)的13號染色體基因中有突變。發(fā)病率為1/100 000～1/500 000。肝豆狀核變性的病人未經(jīng)治療將死于肝、神經(jīng)、腎和血液并發(fā)癥，接受迅速和持續(xù)青霉胺治療的病人預后各不相同，取決于開始治療的早晚和對螯合劑的個體反應。肝豆狀核變性的癥狀由于銅對不同器官的損害引起，表現(xiàn)各種各樣，極易誤診。

    【肝豆狀核變性發(fā)病機制】

    肝豆狀核變性的異常基因位點在染色體13號的q14～q21上。該基因編碼的氨基酸結(jié)構(gòu)與銅轉(zhuǎn)運作用一致。肝豆狀核變性的基因克隆形成有望在癥狀發(fā)生前正確的診斷及時治療，并可最終進行基因治療。

    銅是人體所必需的微量元素之一，肝臟是進行銅代謝的主要器官，正常成人肝銅約80%與金屬巰因相結(jié)合而貯存于細胞漿內(nèi)，其余則與肝臟酶結(jié)合存在。肝細胞依靠溶酶體合成銅藍蛋白并分泌入膽汁，人體每日經(jīng)由膽汁排出銅1.2～1.7mg，當這種機制發(fā)生缺陷時，來自肝細胞內(nèi)溶酶體的銅不能完全動員排泌入膽汁，肝細胞液內(nèi)的銅彌漫沉積超過容量潴留點，然后銅脫離肝臟，對其他器官進行損傷。肝豆狀核變性的肝損傷機理推測可能由于銅負荷過重引起線粒體脂質(zhì)過氧化作用。在腦內(nèi)銅離子抑制丙酮酸氧化酶和膜腺苷三磷酸酶，導致組織的三磷酸腺苷（ATP）－磷酸肌酸和鉀含量下降，糖酵解途徑和微粒體膜的ATP酶受到抑制。

    肝豆狀核變性的發(fā)病及病程經(jīng)過與銅在體內(nèi)的蓄積過程有關(guān)，可以分為以下幾個階段：
    第一階段為無癥狀期，自出生后開始銅在肝臟蓄積直至達到中毒的水平。此期銅主要分布于肝細胞漿內(nèi)，與金屬硫蛋白等蛋白質(zhì)結(jié)合。
    第二階段為肝損害期，銅在肝臟蓄積超過中毒水平。此期肝細胞內(nèi)銅再分布，一部分轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)，一部分釋放入血循環(huán)并在肝外組織沉積。肝臟病理漸次出現(xiàn)細胞變性、壞死、纖維化直至肝硬化，類似于慢性肝炎的過程；少數(shù)病人進展較快，可出現(xiàn)類似急性甚至暴發(fā)性肝炎的病理改變，并可伴有急性血管內(nèi)溶血。
    第三階段為肝外癥狀期，銅在肝外組織器官的蓄積達到或超過中毒水平。由于各器官組織對銅中毒的敏感性有別，以及普遍存在的個體差異，肝外臟器受累的順序和程度也就不同。
    第四階段為治療后恢復期，體內(nèi)蓄積的銅降至中毒水平以下。受累臟器不再受到進一步的損害，可逆性的損害可以逐漸恢復。

    【肝豆狀核變性診斷】

    1.肝豆狀核變性臨床特點：
    6歲前很少出現(xiàn)臨床癥狀，6~8歲后，以肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，前者亦稱肝型，后者稱腦型。大多以肝病癥狀起始，發(fā)病隱匿，易被忽視，有時可暫時緩解或反復發(fā)作；有時開始即表現(xiàn)為肝硬化甚至肝昏迷。一般有肝大、黃疸、肝功能異常、腹水，部分病例因合并病毒性肝炎，常與慢性活動性肝炎難以鑒別。部分病例表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰（8～16歲），某些病人可在暴發(fā)性肝衰后出現(xiàn)亞急性肝炎。
    典型的神經(jīng)并發(fā)癥通常到青春期前才出現(xiàn)，可以是疾病的首發(fā)癥狀，也可在肝病癥狀數(shù)月或數(shù)年后才出現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)損傷是彌漫性的，以基底節(jié)損害明顯。主要為錐體外系表現(xiàn)，開始癥狀多較隱匿，可能有情緒異常和學習退步，早期癥狀主要是構(gòu)音困難、動作笨拙、出現(xiàn)震顫，繼之肌張力增高、動作不協(xié)調(diào)、行動困難、行為異常和智能障礙及隨意運動能力減弱；某些原因不明的精神分裂癥、狂躁癥也可能是肝豆狀核變性的首發(fā)癥狀。
    12歲以后出現(xiàn)各系統(tǒng)受累的癥狀。心臟受累表現(xiàn)為心肌?。荒I臟受累出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎結(jié)石、腎小管性酸中毒和范可尼綜合征；骨骼表現(xiàn)為無癥狀性的骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)軟化癥，佝僂病、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)間隙變窄等；部分患兒可發(fā)生一過性Coomb's（－）的溶血性貧血，且常出現(xiàn)于肝病癥狀前。

    2.  肝豆狀核變性體格檢查：
    [1] 生命體征一般正常，除非出現(xiàn)貧血。
    [2] 眼角膜可出現(xiàn)棕黃色的K-F環(huán)，早期需用裂隙燈檢查才能發(fā)現(xiàn)。此環(huán)常伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，為肝豆狀核變性的最重要的臨床特征。
    [3] 肝腫大伴或不伴有脾腫大，出現(xiàn)腹水和浮腫時，肝脾均腫大。
    [4] 青春期的男性患者可表現(xiàn)為女性型乳房
    [5]神經(jīng)系統(tǒng)檢查應集中于精神狀態(tài)、精神病學的系統(tǒng)回顧和運動檢查包括震顫、張力及運動協(xié)調(diào)等。

    3.  肝豆狀核變性實驗室檢查
    [1] 血清銅藍蛋白測定：低于 200 mg/L（<0.25 O.D）。
    [2] 24小時尿銅測定：＞100～1000 μg/24h。
    [3] 肝組織活檢肝細胞含銅量測定：＞200～3000μg/g。
    [4] 同位素銅結(jié)合試驗：靜脈注射64Cu或67Cu，0.3～0.5 uCi，4小時后其放射量持續(xù)下降，至48小時時僅為4小時的1/2。
    [5] 基因診斷：肝豆狀核變性基因位于13q14.3，可應用RFLP法進行DNA分析?；蛟\斷具有早期診斷意義。
    [6] 頭部CT或MRI檢查對出現(xiàn)癥狀前的患兒有一定的診斷價值。
    [7] 全血細胞計數(shù)、凝血酶原時間/部分凝血激酶時間、肝功能檢查。
    凡有肝豆狀核變性的家族史，遇原因不明的肝病、溶血性貧血、腎臟病變或精神神經(jīng)癥狀的患兒，均臨床考慮肝豆狀核變性的可能。結(jié)合K-F環(huán)、血清銅藍蛋白降低即可作出診斷。

    【肝豆狀核變性治療】

    1.減少銅的攝入：每日食物中的含銅量不應超過1mg，禁食含銅量高的食物，如肥豬肉、動物內(nèi)臟、小牛肉、海鮮、貝殼、豆類、花生、芝麻、胡桃等堅果類；少食含銅量多的食物，如雞蛋、芋頭、蜂蜜、茄子、菠菜、香菜、芥菜等；適宜日常食用的含銅量低的食物有：精白米、面、蘿卜、藕、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨肉（去皮、去油）、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低，長期服用尚有輕度排銅之功效。

    2.促進銅的排泄：青霉胺：每日20 mg/kg，分3次服。藥物治療需數(shù)星期至數(shù)月方可見效，恢復的程度與治療前的損傷程度成正比。青霉胺一般治療6～12個月，后改為維持量，終身用藥。治療期間應監(jiān)測尿銅，第1年內(nèi)，要求尿銅的排出量＞2mg。應注意的是，突然中斷治療會導致暴發(fā)性肝衰，約10%～20%有神經(jīng)癥狀的病人在癥狀改善前可能出現(xiàn)病情惡化。所有服用青霉胺的病人需進行隨訪檢查，包括24小時尿銅、血銅、全血細胞計數(shù)，第1個月每周1次，第1年每月1次，以后每年1次。本藥的副作用為：藥疹、血小板減少、腎病、可逆性的肌無力、關(guān)節(jié)炎、視神經(jīng)炎（服用Vit B6可預防和治療）等。為減輕副作用，可短期與糖皮質(zhì)激素合用。出現(xiàn)毒副反應時，改用鹽酸三乙撐四胺，每日0.5～2 g或連四硫代鉬酸銨。

    3.抑制銅的吸收：口服鋅制劑，首選葡萄糖酸鋅1.6g/d，餐間分次口服。目前國內(nèi)外均有報道，青霉胺與鋅制劑聯(lián)合用藥可減少青霉胺的用量，二藥合用時，需間隔2～3小時。

    4.肝硬化晚期和肝衰、溶血危象可考慮進行肝移植。