雙胎妊娠比單胎妊娠容易出現母胎并發(fā)癥。單絨毛膜雙羊膜囊雙胎（MCDA）和雙絨毛膜雙胎（DCDA）均可發(fā)生一胎異常。雙胎之一異常在臨床上主要表現為雙胎生長發(fā)育不一致、染色體或基因異常和結構異常。為提高雙胎妊娠的臨床咨詢與管理水平，本文就雙胎妊娠中一胎異常的篩查、診斷與處理進行闡述。

   

    胎兒在宮內的生長發(fā)育受遺傳潛能、宮內環(huán)境（營養(yǎng)、程序化改變等）、子宮-胎盤血液灌注及胎兒-胎盤循環(huán)等諸多因素影響。雙胎發(fā)育受到的干擾因素更多、更復雜。雙胎妊娠發(fā)生胎兒生長受限、結構畸形和染色體畸變的風險明顯高于單胎妊娠，是較為常見的雙胎妊娠特有并發(fā)癥，臨床醫(yī)生在處理上頗感棘手。單絨毛膜雙羊膜囊雙胎（monochorionic diamniotic twins,MCDA）和雙絨毛膜雙胎（dichorionic diamnotic twins,DCDA）均可發(fā)生一胎異常，而在單合子分裂形成的單絨毛膜雙胎中，雙胎之一發(fā)生異常的機會更高。雙胎之一異常在臨床上主要表現為雙胎生長發(fā)育不一致、染色體或基因異常和結構發(fā)育異常。近年來隨著對雙胎妊娠研究的深入，發(fā)現復雜性雙胎的孕婦母體亦容易并發(fā)特殊或嚴重的病理生理改變，如妊娠期高血壓疾病、鏡像綜合征、嚴重的自身免疫性疾病等，這些疾病反過來會干擾胎兒的預后。

    一、雙胎之一異常的表現及原因

    1.雙胎生長發(fā)育不一致

    單絨毛膜雙胎生長發(fā)育不一致的發(fā)生率明顯高于雙絨毛膜雙胎，為15%——30%,且圍產兒預后較雙絨毛膜雙胎差。單絨毛膜雙胎生長發(fā)育不一致的原因之一為雙胎共用的胎盤深部出現不平衡血管吻合導致雙胎輸血綜合征（twin twin transfusion syndrom,TTTS），供血胎出現少尿、羊水過少和生長受限，而受血胎出現多尿和羊水過多，甚至水腫（詳見孫路明教授筆談，本文不再贅述）。除此之外，單絨毛膜雙胎的胎盤份額不均、臍帶帆狀或邊緣附著使得兩個胎兒間營養(yǎng)和氧氣**不均衡，可導致選擇性生長受限（sIUGR）或一胎宮內死亡（sIUFD），亦是單絨毛膜雙胎之一異常的主要表現。雙絨毛膜雙胎生長發(fā)育不一致可發(fā)生在妊娠的任何時期，其原因可能與妊娠子宮容量有限，胎兒需要選擇性地減少體積有關；另一方面，與單胎宮內生長受限的原因類似，雙絨毛膜雙胎之一生長發(fā)育受限亦可能是雙胎遺傳潛能差異、胎兒自身染色體或基因異常，還可能與胎盤功能不全有關。單絨毛膜雙胎之一生長受限除了要評估該異常胎兒的風險之外，還要警惕突然發(fā)生的宮內死亡會導致另一胎兒死亡或腦損傷；而雙絨毛膜雙胎之一生長受限往往不影響另一胎兒。

    2. 結構畸形

    包括無腦畸形、腦積水、脊柱裂、小頭畸形、心臟畸形、面部畸形、肢體異常或先天截肢畸形、腹裂、臍膨出等。這些雙胎當中，約85%為一胎異常，雙胎同時發(fā)生異常的機會只有15%.臨床上可觀察到生長受限胎兒出現結構畸形和染色體異常的機會升高2倍。

    3. 雙胎妊娠一胎發(fā)生各種染色體畸變和基因突變在雙卵雙胎中，造成一胎結構畸形、染色體畸變、基因突變的原因主要是遺傳、年齡、環(huán)境因素，與單胎類似。對單卵雙胎而言，理論上認為雙胎遺傳物質一致，胎兒表型應該一致，事實上遠非如此。越來越多的報道認為在單卵雙胎中，存在雙胎染色體核型的不一致，其中一胎染色體正常，另一胎染色體核型異常，在這些一胎為異常核型的病例中，非整倍體異常最常見，尤以Turner綜合征（45,X）最為常見。我們近年來發(fā)現38例單絨毛膜雙胎一胎結構畸形或染色體異常，其中亦以Turner綜合征最常見（7/38）。隨著近年染色體微陣列分析（chromosomal microarray **ysis,CMA）技術與新一代測序技術（new generation sequencing,NGS）的發(fā)展和廣泛應用，雙胎之一更微小的異常（微缺失、微重復綜合征、基因突變等）可能被越來越多地發(fā)現。目前的資料表明，單卵雙胎出現一胎結構畸形或染色體（基因）異常的機會約為10%,遠高于雙卵雙胎和單胎妊娠（1%——2%）其發(fā)生機制可能為合子在分裂前即處于染色體嵌合狀態(tài)、合子分裂后基因突變、X染色體失活偏離、基因組印記改變、基因的甲基化或組蛋白修飾等，這些均可引起單卵雙胎中一胎出現異常。單卵雙胎尤其是單絨毛膜雙胎之一出現的結構畸形常為中線結構異常，其原因不明，可能與單合子異常分裂導致細胞團的極性改變等有關，值得進一步深究。

    除此之外，造成雙胎胎兒畸形的還有機械因素，如羊膜帶、宮腔內炎性粘連帶和局部擠壓，可導致胎兒肢體姿勢異常、遠端肢體缺損（截肢畸形）和羊膜帶綜合征等。

    二、雙胎之一異常的篩查與診斷

    如前所述，雙胎妊娠有著更高的異常風險，因此早期篩查、早期診斷顯得尤為重要。雙胎妊娠的篩查包括傳統(tǒng)的染色體非整倍體篩查、雙胎結構畸形篩查及復雜性單絨毛膜雙胎預測3方面。

    雙胎染色體異常的篩查視絨毛膜性而有所不同，非整倍體篩查宜在早孕期進行，結合血清學篩查、超聲NT檢測結果及母親年齡進行綜合評估。雙胎染色體異常的篩查詳見本期劉俊濤教授專題筆談，本文不再做重復敘述。

    對于雙絨毛膜雙胎妊娠，孕11——13+6周時超聲測量雙胎的頸項透明層厚度（nuchal translucency,NT）并酌情結合胎兒鼻骨、靜脈導管、三尖瓣血流情況對唐氏綜合征的檢出率可達80%,與單胎妊娠相似。但對于部分單絨毛膜雙胎，其雙胎輸血綜合征（TTTS）在妊娠早期亦可表現為一胎NT增厚，篩查的假陽性率會增加。當使用NT篩查測算胎兒非整倍體發(fā)生概率時，對于單絨毛膜雙胎，應該計算一個胎兒的唐氏綜合征發(fā)生風險使用頭臀長度（CRL）最大值和NT平均值].對于雙絨毛膜雙胎，因多數為雙卵雙胎，則應結合各自的NT值，***計算各個胎兒的唐氏綜合征發(fā)生風險。如果結合早孕期血清學指標如妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）、人絨毛膜**（HCG等），可將檢出率進一步提高。由于假陽性率太高而檢出率低，各國指南都不推薦單獨使用血清學標志物進行雙胎的染色體非整倍體篩查。有文獻報道，中孕期血清學篩查在檢出率達到50%——70%的情況下，假陽性率可高達10%以上。有人提出利用整合篩查（聯(lián)合使用NT結合早孕期及中孕期血清學篩查）亦可以用做雙胎的非整倍體篩查策略，但在雙胎妊娠中缺乏前瞻性研究。

    雙胎結構畸形的排查需使用規(guī)范的超聲篩查技術。早孕期（11——13+6周）行胎兒NT檢查時，可以對一些嚴重的胎兒結構異常進行早期產前檢出，如無腦兒、頸部水囊瘤、嚴重心臟畸形等。對于雙胎結構畸形的篩查，除了關注早孕期超聲指標外，18——24周的雙胎大結構篩查必不可少。中國雙胎妊娠指南提出，由于雙胎妊娠發(fā)生母胎并發(fā)癥概率增大，超聲檢查難度比單胎高，推薦有經驗的超聲醫(yī)生進行檢查，并可根據孕周分次進行結構篩查。我們的經驗，雙胎畸形中以心血管畸形（約占所有結構畸形的27.1%）最常見，其次為神經系統(tǒng)畸形，再次為骨骼肢體畸形。因此，在結構畸形篩查中，對胎兒心血管系統(tǒng)應予特別關注。單絨毛膜雙羊膜囊雙胎的孕期監(jiān)護及管理困難，需要有母胎醫(yī)學醫(yī)生及有經驗的超聲醫(yī)生密切合作，發(fā)現異常建議及早轉診至區(qū)域性胎兒醫(yī)學中心。

    雙胎妊娠早期（11——13+6周）的NT超聲篩查提示NT增厚與胎兒染色體異常、感染、重型地中海貧血等多種異常有關。更重要的是，此時雙胎NT、CRL、羊水量甚至胎心律的差異以及臍帶的胎盤附著部位對今后發(fā)生的雙胎發(fā)育不一致有較好的篩查和預測作用。在單絨毛膜雙胎中，雙胎之一NT增厚或兩胎間NT厚度相差≥0.6mm對預測TTTS的發(fā)生有一定的敏感性（50%）和較高的特異性（92%）；若同時伴隨NT增厚胎兒靜脈導管（DV）出現反流，則將來發(fā)生TTTS的機會超過90%.研究發(fā)現兩胎間CRL相差≥10mm,發(fā)生TTTS的概率增大；而雙胎CRL值差異越大，一胎發(fā)生宮內死亡的機會越高。近期一項研究提示在MCDA雙胎妊娠的早孕期，兩胎間CRL的差異對將來發(fā)生sIUGR的預測效果優(yōu)于對TTTS的預測。雙絨毛膜雙胎兒早孕CRL差別超過10%時，雙胎出生時體重不一致發(fā)生率明顯增高。

    單絨毛膜雙胎要求在妊娠16——18周進行一次超聲檢查，這是早期發(fā)現復雜性雙胎的第二個時機，亦是最重要的時間窗。超聲檢查應關注雙胎羊水量是否出現差異，若出現胎膜褶皺則是雙胎間羊水量不均衡的表現，可能為TTTS的早期征象。Lewi等的研究表明在妊娠16周時，雙胎腹圍差異大、羊水量不均衡、臍帶異常插入均與不良妊娠結局有關。Allaf等最近的研究認為妊娠16——18周時雙胎間腹圍差異大與胎兒宮內死亡（intrauterine fetal death,IUFD）風險增加有關。2013年O'Connor等的一項大數據多中心研究顯示，14——22周胎兒腹圍差異對雙胎生長不一致有良好的預測價值；胎盤重量、胎盤面積比例、臍帶異常插入（邊緣或帆狀附著）與雙胎生長不一致明顯相關。有研究認為，妊娠早期雙胎出現生長不一致多伴發(fā)胎兒先天畸形，且發(fā)生時期越早或體重差異越大，圍產兒的死亡率越高。

    雙胎之一發(fā)現染色體非整倍體篩查高風險或結構畸形后往往需要產前診斷，有創(chuàng)性產前診斷技術（包括絨毛活檢及羊膜腔穿刺）難度及風險較大，有時還涉及到后續(xù)監(jiān)測或減胎等處理，建議將此類病人轉診至有宮內干預能力的胎兒醫(yī)學中心。2006年加拿大的一項回顧性研究提示羊膜腔穿刺導致24周前雙胎胎兒流產率為1.6%.另有研究報道，絨毛活檢術導致22周前雙胎胎兒丟失率為3.1%.有創(chuàng)的產前診斷技術存在流產、胎膜早破及宮內感染等風險。近年來，無創(chuàng)產前DNA檢測（Non-invasive Prenatal Testing,NIPT）越來越多的應用于臨床，對于單胎21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征的篩查假陰性率低于1‰，對單純高齡或血清學篩查高風險的孕婦，尤其是輔助生殖技術后妊娠者是合適的選擇。但對于雙胎妊娠，由于母血中胎兒游離DNA（cell-free fetal deoxyribonucleic acid,cffDNA）的數量并不與胎兒數目平行，目前可應用于本次妊娠中未發(fā)生胚胎停育及減胎的雙絨毛膜雙胎，對于單絨毛膜雙胎應用時要注意較高的假陽性率和假陰性率。

    三、雙胎之一異常的處理

    雙胎妊娠一胎異常的孕婦往往需要面對艱難的選擇，期待治療、終止妊娠還是選擇性減胎？很多時候需要醫(yī)生和病人根據實際情況做出個體化的選擇。一般而言，考慮的要素包括以下2點：首要考慮絨毛膜性質，絨毛膜性質決定了處理原則和具體方法，這是評估的第一要素。其次分別是胎兒異常的種類和嚴重程度、是否對正常胎兒造成影響、產前診斷結果如何、減胎手術或期待治療的風險及預后。

    一般而言，終止妊娠在避免畸形胎兒出生的同時，亦犧牲了正常胎兒；而期待治療者在分娩正常胎兒同時，不可避免地伴隨畸形胎兒的出生。期待治療可避免減胎的倫理問題以及減胎術后流產、胎膜早破、感染等并發(fā)癥，但期待治療下雙胎早產的風險仍高于正常雙胎，低出生體重概率高于不合并畸形的雙胎，并且圍產期死亡風險升高。單絨毛膜雙胎在期待過程中主要的風險是可能發(fā)生不可預測的IUFD,尤其是在妊娠28——34周間，當一胎突然宮內死亡時，由于雙胎共用一個胎盤，可導致存活胎兒向死胎急性輸血而引起存活胎兒死亡、嚴重貧血或遠期神經系統(tǒng)后遺癥。文獻指出，雙胎一胎死亡，另一胎兒死亡率在MCDA中約為12%,在DCDA雙胎中約為4%.

    與上述兩種方法不同，選擇性減胎旨在減滅畸形胎兒，保留正常胎兒，在某些情況下可能是更合理的選擇。減胎方法的選擇取決于雙胎絨毛膜性（chorionicity）。單絨毛膜雙胎由于存在雙胎間胎盤血管吻合，需采用激光凝固胎盤血管術、臍帶雙極電凝術、射頻消融術、臍帶血管結扎術等特殊的血管阻斷方法進行選擇性減胎。雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎由于雙胎胎盤無血管吻合，因此可以通過心內注射高濃度KCl溶液進行減胎。

    MCDA雙胎約1/3發(fā)生TTTS、雙胎貧血-紅細胞增多序列征（TAPS）、sIUGR、雙胎反向動脈灌注序列征（twins reversed arterial perfusion sequence,TRAP）、雙胎之一結構畸形等特殊并發(fā)癥。對于TTTS Ⅱ期以上，胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管術（fetoscopic laser therapy,FLC）提高胎兒存活率，是目前的一線治療方案，但不能應用于前壁胎盤孕婦。選擇性減胎是雙胎之一嚴重畸形、嚴重sIUGR、TRAP等的治療方法，目的是阻斷擬減滅胎兒的臍血流，有臍帶結扎術和臍帶凝固術兩大類，其中臍帶凝固術又包括臍帶雙極電凝術（bipolar umbilical cord coagulation,BCC）、射頻消融減胎術（Radiofrequency ablation,RFA）、胎兒鏡下激光電凝術（Endoscopic umbilical cord photocoagulation,UCP）等。臍帶結扎術適用的孕周范圍較廣，效果可靠，尤其對于臍帶水腫、臍帶直徑大不適和應用其他減胎方式者，但減胎失敗率約10%.激光電凝術一般用于妊娠16——20周或臍帶直徑較小者，在TTTS中多應用于供血胎。臍帶雙極電凝術及射頻消融術對于20周以后的減胎應用較多，射頻消融減胎術是較晚開展的減胎技術，它有射頻針直徑較小、手術時間短、減胎成功率高的特點，減胎后保留胎兒存活率約80%.Rossi等對2000年1月至2008年5月研究這4種減胎術的文獻進行了Meta分析，發(fā)現減胎術后胎兒存活率分別為：射頻消融術86%、臍帶電凝術82%、激光電凝術72%、臍帶結扎術70%;在18周之前減胎者，保留胎兒IUFD發(fā)生率明顯高于18周后減胎者，因此，不建議在妊娠18周前進行減胎。Bebbington等回顧分析射頻消融術與臍帶雙極電凝術在單絨毛膜雙胎妊娠中應用的資料，保留胎兒的存活率在臍帶電凝組為85.2%,高于射頻消融組的70.7%,目前傾向認為兩種技術保留胎兒存活率相近。減胎術后并發(fā)癥包括流產、早產、未足月胎膜早破（PPROM）和胎死宮內（IUFD）以及保留胎兒遠期神經系統(tǒng)損傷等。這4種方法各有特點，沒有一種技術適用于所有的病例，應根據不同情況做個體化選擇。

    DCDA發(fā)生一胎染色體異?；驀乐亟Y構畸形，為避免異常胎兒出生或防止異常胎兒對正常胎兒帶來的不可逆損害，可考慮選擇性減胎術。Evans等報道了183例DCDA選擇性減胎研究，在妊娠24周前使用KCl或空氣栓塞減胎的胎兒丟失率分別為8.3%和41.7%.目前，超聲引導下心內注射高濃度KCl溶液對DCDA進行選擇性減胎已是一項成熟的技術。DCDA減胎術前反復超聲檢查核實擬減胎標記，根據擬減胎兒結構畸形的特征、胎盤位置、性別、羊水量等減胎標記準確識別擬減胎兒。21-三體綜合征胎兒常僅有超聲軟指標異常而無明顯結構畸形，某些染色體微重復、微缺失綜合征甚至無超聲指標異常，術前務必再次行快速分子診斷確診異常胎兒。術中穿刺針應停留在心臟直至胎心消失至少5min.Evans等的研究中，妊娠16周前減胎者20%KCl用量為2mL,16周后為3——5mL.我們中心減胎未刻意選擇心臟內注藥的位置，仍取得了良好的減胎效果，但KCl用量較大，需注意預防擬保留胎死亡、母體猝死等相關風險。

    DCDA減胎后妊娠結局比較樂觀。Lynch等對69例雙胎妊娠一胎染色體畸變或結構畸形或孟德爾遺傳病行選擇性減胎，平均減胎孕周為19周，2例術后流產，余67例平均分娩孕周36周，早產率低于雙胎妊娠對照組，但明顯高于單胎妊娠組。我們總結了本中心20例DCDA雙胎減胎數據，發(fā)現本組病例流產率為20%（4/20），早產率為35%（7/20），足月分娩率為45%（91/20），總的胎兒存活率為65%（13/20）。胎兒存活率較低可能與平均分娩孕周較小有關。

    選擇性減胎術的實施時間無特定限定，可用于任何孕周。但隨著孕周增加，術后流產率及母胎風險增加，與胎兒體積大、術后壞死組織多、細胞因子釋放增多、感染風險升高、用藥量大有關。減胎孕周較小能否改善妊娠結局尚無定論。Lynch等報道妊娠20周后減胎早產和胎膜早破風險是20周前的3.5倍。Evans等報道了402例選擇性減胎孕婦，24周前減胎者胎兒丟失率為7.5%（13——18周為8.7%,19——24周為6.8%），25周后為9.1%,減胎孕周與胎兒丟失率無關。Eddleman等的單中心研究納入了200例DCDA雙胎，平均減胎孕周為19.6周，平均分娩孕周為37.1周，24周前減胎的胎兒丟失率為4%,妊娠20周前或20周后減胎者妊娠28周前流產或早產的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Shalev等報道了23例在妊娠28——33周減胎的病例，均在完成促胎肺成熟后進行，至少在術后4周（4——11周）后分娩，結局良好。我們的研究中妊娠≤20周、21——27周和≥28周減胎者，獲得健康活嬰的比例分別是4/6、5/8和4/6.妊娠28周后減胎似乎結局更好，但由于樣本量較小，尚未能明確減胎時機與妊娠結局的關系。

    總之，雙胎妊娠尤其是單絨毛膜雙胎在產前篩查產前診斷、復雜性雙胎預測、宮內評估與宮內干預以及遺傳咨詢方面遠較單胎復雜，現代產科學需要我們在規(guī)范與指南的框架內對其做合理、準確和安全的臨床處理。