全球每年大約有45200例淋巴瘤新發(fā)病例，約占所有癌癥新發(fā)病例的3-5%,且呈逐年上升趨勢。盡管由于地理位置差異，各亞型淋巴瘤發(fā)病率差異很大，但超過90%的成人淋巴瘤來源于成熟B細胞，其余來自成熟T細胞。

    在20世紀90年代中期以前，淋巴瘤的治療主要依賴于細胞毒藥物（可以迅速殺死分裂的細胞），但副作用也很大，往往可導致骨髓移植、脫發(fā)和黏膜炎。最近20年出現(xiàn)了各種各樣的靶向治療藥物，如利妥昔單抗和brentuximab vedotin（與腫瘤細胞表明抗原結(jié)合起作用）以及激酶抑制劑，如ibrutinib,idelalisib和西羅莫司（阻斷異常B細胞受體途徑）。最近，研究人員又發(fā)現(xiàn)硼替佐米和來那度胺可靶向作用于**細胞生長的關(guān)鍵機制來治療淋巴瘤。

    自2003年以來，不斷有新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，其中免疫檢查點抑制劑可通過阻斷癌細胞向免疫細胞呈遞信號來促進細胞毒性T細胞作用，因此，這類藥物可通過宿主免疫系統(tǒng)來達到抗腫瘤作用，而不是直接靶向作用于癌細胞。

    人體的免疫系統(tǒng)非常復雜，免疫檢查點控制共**和共抑制信號的平衡，而共**和共抑制信號在維持自身耐受和調(diào)節(jié)T細胞應答的幅值與持續(xù)時間方面具有重要作用。當有外來抗原時，**信號可誘導T細胞活性。同時，受體在各種T細胞、抗原呈遞細胞和固有免疫細胞中表達，從而調(diào)節(jié)T細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生，特別是在慢性感染情況下，自體抗原耐受并產(chǎn)生炎癥。這種調(diào)節(jié)導致免疫系統(tǒng)功能耐受或喪失，從而對病原體入侵無能為力。

    抑制性受體信號不斷增強，T細胞功能越來越差。癌細胞可通過上調(diào)腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點受體來達到免疫監(jiān)視逃避。其中一種抑制性受體就是程序性死亡蛋白1（PD-1），它是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，當T細胞活化后其可迅速表達。針對PD-1的單克隆抗體可逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導的抑制免疫系統(tǒng)作用，因此，抗癌效果更好。

    和其他實體瘤不同，淋巴瘤起源于免疫系統(tǒng)，因此PD-1途徑在人體的作用更為復雜。在一些淋巴瘤中，腫瘤細胞PD-1和其配體的表達可能與正常細胞沒有明顯差別，各亞型淋巴瘤的腫瘤微環(huán)境也不同。由于各亞型淋巴瘤和腫瘤微環(huán)境錯綜復雜，本綜述重要介紹PD-1的臨床數(shù)據(jù)。具體來說，該綜述總結(jié)了PD-1途徑的作用機制和目前已有的臨床數(shù)據(jù)，并討論了未來PD-1抑制劑在淋巴瘤中的治療。

    作用機制

    在人體內(nèi)，PD-1主要表達于B淋巴細胞、T淋巴細胞、NK細胞、NKT細胞以及巨噬細胞表面。近年來研究更是發(fā)現(xiàn)，被抗原激活的T淋巴細胞表面會短暫地表達PD-1,而PD-1的持續(xù)表達可能會導致T細胞功能紊亂。

    PD-1主要有兩種配體：PD-L1和PD-L2.PD-L1mRNA幾乎可在所有器官中檢測到，但PD-L1蛋白僅在抗原呈遞細胞、活化T細胞和其他免疫細胞中表達，而PD-L2僅在巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞中表達。同一細胞系可同時表達PD-L1和PD-L2,意味著這兩種配體存在相互作用，但具體機制仍有待研究。

    當T細胞受體激活后，PD-1與PD-L1/PD-L2馬上結(jié)合，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），進一步激活蛋白激酶B（Akt）和其他**性T細胞信號通路，通過增加新陳代謝來上調(diào)葡萄糖濃度，進而使得T淋巴細胞得以分裂和分泌細胞因子。

    在體外，PD-1和PD-L1相互作用不僅可調(diào)節(jié)T細胞，而且可影響其他PD配體細胞信號表達的傳導，如樹突狀細胞和自然殺傷細胞。某研究結(jié)果表明，PD-1/PD-L1配體可下調(diào)B細胞受體信號通路，該通路對B細胞腫瘤生長和增殖非常重要。PD-1途徑激活主要是外來抗原存在下，過度免疫反應逃逸所致（如圖1）。

    圖1、PD-1和PD-L1的健康機制

    PD-L1在大部分實體瘤中高表達（圖2），其表達量較高往往也意味著預后較差，這表明PD-L1可能是PD-1通路的一個潛在靶點。但在淋巴瘤中，PD-L1表達量很少，且同一腫瘤細胞系存在很大的異質(zhì)性。因此，在淋巴瘤中把PD-1作為靶點有很大的挑戰(zhàn)性。

    圖2、腫瘤細胞存在時，PD-1和PD-L1上調(diào)

    臨床前研究發(fā)現(xiàn)，使用封閉PD-1和PD-L1的抗體可使腫瘤浸潤淋巴細胞上PD-1和PD-L1的表達下降，從而增強抗腫瘤反應、延遲腫瘤生長和促進腫瘤排斥反應（圖3）。第一個免疫檢查點抑制劑臨床研究結(jié)果表明，阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）可使黑色素瘤患者受益，但這些患者出現(xiàn)了嚴重的免疫介導相關(guān)毒性反應，包括結(jié)腸炎、肝炎和垂體炎；選擇性的、人源化的抗PD-1抗體通過阻斷PD-1和PD-L1或PD-L2之間的相互作用來達到抗腫瘤的作用。目前正在進行研究的抗PD-1抗體包括nivolumab、pembrolizumab和pidilizumab,其對黑色素瘤、肺癌和腎細胞癌有很好的療效且安全性也較好，對其他實體瘤的研究目前正在進行。

    圖3、PD-1的阻滯

    雖然PD配體能與很多受體結(jié)合，但抗PD-1單抗隆抗體的抗腫瘤效應似乎與PD1或PD-L1的表達無明顯關(guān)系，這表明抗PD-1抗體可能主要通過誘導**宿主免疫反應來發(fā)揮作用，而不具有直接抗腫瘤作用。

    阻斷PD-1通路對腫瘤微環(huán)境中效應T細胞和記憶T細胞的影響在肺癌研究中也得到證明。肺癌組織中有許多效應T細胞和記憶T細胞，免疫檢查點抑制劑可改善肺癌患者的預后。但是，腫瘤微環(huán)境中有很多不同的浸潤細胞，僅根據(jù)PD-或PD-L1的表達來治療很難預測治療效果。

    編譯自：Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5