世界頂級生物醫(yī)藥科學(xué)家Irving L. Weissman

    巨噬細胞介導(dǎo)的程序性細胞去除（PrCR）在腫瘤監(jiān)視和消除作用中起著至關(guān)重要的作用。阻斷腫瘤細胞上的“不吃我（don't-eat-me）”信號CD47,可讓已表達的“吃我（eat-me）”信號誘導(dǎo)PrCR消除腫瘤細胞。到目前為止，巨噬細胞識別并吞噬腫瘤細胞的分子機制仍不明確。

    在2月2日的《PNAS》雜志，世界頂級生物醫(yī)藥科學(xué)家、美國三院院士Irving L. Weissman帶領(lǐng)的一個研究小組發(fā)表一項最新研究，題為“Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”.這項研究表明，激活巨噬細胞中的Toll樣受體（TLR），可誘導(dǎo)布魯頓酪氨酸激酶（Btk）的磷酸化，這會催化鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin,CRT）的細胞表面暴露。巨噬細胞表面或其分泌的鈣網(wǎng)蛋白，在介導(dǎo)鄰近腫瘤細胞的識別和吞噬作用中，起著至關(guān)重要的作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種策略，通過激活TLR/Btk和阻斷CD47相結(jié)合，來增強PrCR的功效，并使我們深入了解巨噬細胞介導(dǎo)的腫瘤細胞PrCR的根本機制。

    Irving L. Weissman教授是世界頂級的生物醫(yī)藥科學(xué)家，免疫學(xué)、癌生物學(xué)、干細胞、腫瘤免疫和細胞治療等領(lǐng)域的權(quán)威，美國國家科學(xué)院和國家醫(yī)科院兩院院士、文理科學(xué)院院士，斯坦福大學(xué)杰出講席教授，在學(xué)術(shù)研究和技術(shù)轉(zhuǎn)化上都做出了許多開創(chuàng)性的重要貢獻和卓越成就，在生命科學(xué)和生物技術(shù)與醫(yī)藥的學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界乃至社會各界均享有崇高的聲望。在世界上最早發(fā)現(xiàn)、分離和純化造血干細胞，并成功用于癌的細胞移植治療，被譽為“干細胞科學(xué)的鼻祖”.數(shù)十年來處于基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用國際前沿，發(fā)表高水平論文數(shù)百篇，創(chuàng)辦和共同創(chuàng)辦數(shù)家著名生物技術(shù)和生物醫(yī)藥公司，獲得美國和國際各類重大獎項和高級榮譽逾40多項。

    腫瘤免疫學(xué)的最新進展強調(diào)，癌細胞規(guī)避免疫監(jiān)視作用的能力，是癌癥的一個重要特征。雖然有學(xué)者認為淋巴細胞（T、B和NK細胞）可介導(dǎo)大多數(shù)的抗癌免疫監(jiān)視作用，但該研究小組已證明，阻斷腫瘤細胞上的CD47,可導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤細胞的免疫識別、巨噬細胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴細胞小鼠中的腫瘤，這表明巨噬細胞是監(jiān)視作用對抗癌細胞的關(guān)鍵?？笴D47阻斷介導(dǎo)的腫瘤細胞吞噬作用，可導(dǎo)致腫瘤抗原向CD8 T細胞的交叉遞呈，因此，CD47阻斷可導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)巨噬細胞監(jiān)視作用和后天免疫系統(tǒng)T細胞細胞毒性的**。

    這項新的研究表明，鈣網(wǎng)蛋白CRT在巨噬細胞表面的表達，是由TLR–Btk通路控制的，這會誘導(dǎo)CRT的磷酸化。研究人員指出，這種分泌機制對于介導(dǎo)活癌細胞的PrCR是非常重要的，也可消除凋亡細胞。巨噬細胞上的CRT可以通過與靶細胞上不明特異受體之間的反式作用，而發(fā)揮檢測靶細胞的作用；因此，阻斷表面CRT可抑制PrCR.此外，CD47突變小鼠不會吞噬自身紅細胞或造血干細胞；然而，當(dāng)這些細胞被迅速轉(zhuǎn)移到野生型同類系動物或輻照小鼠中之后，它們可迅速被吞噬，即使兩種細胞類型在基因芯片上都不表達CRT,從而表明可能使用了其他的“吃我”信號，或者CRT可以靶定不表達CRT基因的細胞。這項研究還表明，多種類型的TLR激動劑能夠**巨噬細胞，增強實體腫瘤細胞的PrCR.

    總之，這些結(jié)果表明，TLR信號可以與抗CD47阻斷協(xié)同作用，增強腫瘤細胞的吞噬作用，因此調(diào)節(jié)TLR信號可能是增強腫瘤細胞消除的一種治療方法。值得注意的是，在鑒定這種協(xié)同作用的治療潛力之前，我們必須首先檢測抗CD47阻斷時調(diào)節(jié)正常細胞中TLR所產(chǎn)生的影響。進一步研究巨噬細胞和靶向癌細胞之間的相互作用，可促進我們對于“癌細胞免疫逃避原理”的理解。