來自澳大利亞悉尼大學(xué)的 Boulet LP 等撰寫了一篇綜述，闡述了全球哮喘防止創(chuàng)議（GINA）最新版（2014）的主要改變，并發(fā)表在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 雜志上。

    本文重點(diǎn)關(guān)注其中有證據(jù)更新的哮喘診斷和治療推薦，以及使這些推薦更適合用于臨床應(yīng)用的新格式和搭建的新框架。GINA2014 中報(bào)道了基于哮喘異質(zhì)性和不同表型的新的哮喘定義，并且新增了 COPD 哮喘重疊綜合征這一章節(jié)。

    在眾多的要點(diǎn)里，該報(bào)告強(qiáng)調(diào)了治療方案的制定不僅要基于癥狀的評(píng)估，同時(shí)還應(yīng)結(jié)合針對(duì)急性加重、出現(xiàn)治療不良反應(yīng)以及發(fā)展為氣流受限風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。GINA2014 為大家?guī)砹俗钚虑腋阌谂R床應(yīng)用的哮喘管理建議。

    概述

    最近幾年，哮喘領(lǐng)域研究成績(jī)卓著，對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)也得到了極大的提高，但臨床醫(yī)生們?nèi)詿o法及時(shí)地更新哮喘相關(guān)知識(shí)。醫(yī)生對(duì)知識(shí)的積累主要來自系統(tǒng)綜述，Meta 分析和臨床指南等幾個(gè)方面，是臨床醫(yī)生診斷和治療的循證基礎(chǔ)，其中以臨床指南最為重要。

    這些循證依據(jù)不僅對(duì)針對(duì)某些關(guān)鍵問題的現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行收集和分析，同時(shí)還用于指南的制定。最常用的為：1、AGREE 方法，可用于指南的起草、報(bào)告和評(píng)估；2、GRADE（推薦、評(píng)價(jià)、制定和評(píng)估等級(jí)）則對(duì)證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行概述、更改治療策略需要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

    但是，指南的實(shí)行并不樂觀。為了使指南能夠得到更好的應(yīng)用，指南的制定不僅需要循證，還需要與臨床相貼合，應(yīng)尤其適用于初級(jí)醫(yī)療。

    臨床決策包括了對(duì)慢性疾病患者的管理，因此，制定疾病評(píng)估和治療的全球策略需要循證支持，這點(diǎn)對(duì)慢性疾病尤其重要。

    首個(gè)哮喘全球創(chuàng)議（GINA）于 1993 年由國家心肺血液研究所和 WHO 共同頒布，旨在協(xié)助全球的臨床醫(yī)生進(jìn)行哮喘管理。自 2002 年以來，專家們每年 2 次對(duì)近期和最新的證據(jù)進(jìn)行回顧，每年均會(huì)修改哮喘管理和預(yù)防的 GINA 策略報(bào)告。

    該項(xiàng)工作是 GINA 科學(xué)委員會(huì)的后續(xù)工作。該委員會(huì)集結(jié)了哮喘研究中的頂尖專家和臨床工作者。近期，GINA 不僅對(duì)哮喘的評(píng)估和治療提供了指導(dǎo)意見，還對(duì)這些推薦意見的臨床應(yīng)用提供了建議。

    GINA 報(bào)告并非典型的臨床指南，但卻被奉為指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何將指南意見用于臨床實(shí)踐的寶典。本文對(duì) 2014 年 GINA 報(bào)告進(jìn)行回顧（表 1）。

    慢性氣道疾病譜的變遷

    我們對(duì)慢性氣道疾病的認(rèn)識(shí)發(fā)生了變化。既往認(rèn)為，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均為***的疾病，而現(xiàn)在，慢性氣道疾病似乎是一個(gè)重疊綜合征。哮喘本身存在異質(zhì)性，是一類臨床特征相同，均具有氣流受限可逆性，但發(fā)病機(jī)制不同的一類疾病的統(tǒng)稱。

    由于對(duì)臨床特征、生理特征和炎癥特征的認(rèn)識(shí)的提高，越來越多的慢性氣道疾病不同的表型 / 內(nèi)在分型（如基于臨床特征、炎癥類型或誘因的分型）已被發(fā)現(xiàn)。2014 版的 GINA 指出，這些概念的提出反映了哮喘定義的更新，除了對(duì)其臨床特征和炎癥表型加以描述外，還提及了喘息兒童的診斷方法，并增加了哮喘 -COPD 重疊綜合征（ACOS）這一章節(jié)。

    2014 版 GINA 對(duì)哮喘的定義為，哮喘為一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，既往有喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等呼吸道癥狀，癥狀出現(xiàn)與消失，及嚴(yán)重程度和可逆性氣流受限隨時(shí)間改變。

    這一新的定義與 1958 年 CIBA 研討會(huì)中提出的定義類似，便于臨床醫(yī)師記憶，但并不包含特定的病理生理學(xué)改變和分子機(jī)制。氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為哮喘的主要特征，但單憑這兩點(diǎn)并不足以確診哮喘。

    與這一修訂后的定義一致的是，在哮喘的診斷中越來越強(qiáng)調(diào)特征性的癥狀類型，以及舒張?jiān)囼?yàn)等其他檢測(cè)方法確診的可逆性氣流受限。由于哮喘存在漏診和誤診的風(fēng)險(xiǎn)，GINA 報(bào)告強(qiáng)調(diào)了診斷依據(jù)的重要性，在治療開始前必須明確診斷，因?yàn)樵谥委熼_始后，確診將變得更加困難。但是現(xiàn)已有降階梯治療流程來輔助確診哮喘。

    大量的有癥狀的慢性氣道疾病患者均同時(shí)表現(xiàn)出哮喘和 COPD 的相關(guān)臨床癥狀。在氣流阻塞患者中，ACOS 的發(fā)生率為 15%-55% 不等；最重要的是，這些患者的預(yù)后要差于單純哮喘或 COPD 患者。

    2014 版的 GINA 報(bào)告中 ACOS 這一章節(jié)由 GINA 和慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）共同制定。該章節(jié)闡述了在初級(jí)醫(yī)療場(chǎng)所中如何診斷 ACOS,并詳述了初始治療的基本原則。

    治療目標(biāo)包括降低風(fēng)險(xiǎn)和癥狀控制

    哮喘管理目標(biāo)不僅包括作為主要治療目標(biāo)的癥狀控制，還包括降低風(fēng)險(xiǎn)。2010 版的 GINA 在描述哮喘控制的兩個(gè)方面（現(xiàn)有癥狀的控制和未來發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)）中采納了 ATS/ERS 工作小組的推薦意見。該方法在 2014 版的 GINA 中得到了進(jìn)一步的擴(kuò)展和更多的重視。

    哮喘癥狀控制（過去認(rèn)為是“臨床控制”），是基于就診前 4 周的癥狀評(píng)估而定的；當(dāng)癥狀控制較好時(shí)，患者應(yīng)無癥狀，或使用急救藥物不多于 2 次 / 周，哮喘引起的無夜間驚醒和活動(dòng)受限。為了評(píng)估未來出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，2014 版 GINA 報(bào)告中還明確列出了危險(xiǎn)因素。

    哮喘急性加重則包括哮喘癥狀尚未控制，如過多使用短效的β2 受體激動(dòng)劑（SABA），不適當(dāng)使用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS,非處方開具，依從性不佳和未掌握吸入技巧），1 秒用力呼氣容積低（尤其是低于 60% 預(yù)計(jì)值時(shí)），主要心理或社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題，暴露（吸煙，過敏體質(zhì)患者暴露于過敏原），合并癥（肥胖、鼻 - 鼻竇炎、確診的食物過敏等），痰或血嗜酸粒細(xì)胞增高以及懷孕。不可改變的危險(xiǎn)因素包括在過去的 1 年內(nèi)，因哮喘曾行氣管插管或入住 ICU 治療。

    2014 版 GINA 報(bào)告也羅列了發(fā)生不可逆性氣流受限的和藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。與以往采用肺功能和癥狀相結(jié)合來評(píng)估哮喘控制情況相比，現(xiàn)在認(rèn)為，肺功能指標(biāo)的價(jià)值主要在評(píng)估未來風(fēng)險(xiǎn)，且為哮喘急性加重和肺功能的快速下降重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    與哮喘的控制情況評(píng)估不同的是，哮喘的嚴(yán)重程度評(píng)估是需要對(duì)治療的等級(jí)到癥狀控制和急性加重進(jìn)行回顧性的評(píng)估的。嚴(yán)重程度會(huì)在數(shù)月或數(shù)年后、或治療后發(fā)生改變。這一方法與近期發(fā)布的重癥哮喘指南相一致。

    個(gè)體化治療

    在過去的 10 年間，研究者們對(duì)個(gè)體化藥物治療的關(guān)注越來越多。“個(gè)體化”這一名詞多用于基于分子分析的治療這一概念之中，和以患者為中心的個(gè)體化治療。

    2014 版 GINA 中介紹哮喘管理方法中更新的部分涵蓋了所有的年齡段，更便于臨床應(yīng)用；報(bào)告中明確指出 ICS 在哮喘治療（包括對(duì)癥狀出現(xiàn)次數(shù)超過 2 次 / 月和 / 或在過去的 12 個(gè)月中出現(xiàn)過一次急性加重）中處于核心地位，但是同時(shí)也明確了其他藥物治療和非藥干預(yù)在哮喘管理中的作用。

    文中探討了妨礙哮喘控制的相關(guān)因素，關(guān)注了常見的問題，如誤診、吸入方法不正確和依從性不佳，若不把上述因素考慮在內(nèi)，則可能會(huì)引起不適當(dāng)?shù)闹委熒?jí)。

    在治療的選擇方面，GINA 報(bào)告對(duì)人群水平的決策和患者水平的決策進(jìn)行了嚴(yán)格的區(qū)分，前者常指基于 Meta 分析、臨床研究和觀察性研究、花費(fèi)和可行性所得出的成組平均數(shù)所得，而后者則是臨床醫(yī)生需要將可提示治療反應(yīng)的表型特征也考慮在內(nèi)（如現(xiàn)正吸煙者所需的 ICS 劑量要高于非吸煙者），患者的選擇和擔(dān)心，以及臨床問題（如費(fèi)用、吸入方法和依從性）。

    療效的評(píng)估主要是針對(duì)特定個(gè)體的需求。尤其是重癥哮喘患者，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)記物的數(shù)目越來越多，特別是能夠預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物。由于重癥哮喘的治療價(jià)格昂貴，我們需要對(duì)哮喘的特征進(jìn)行更詳細(xì)的區(qū)分才能從中選擇最優(yōu)的療法。

    但是，雖然研究者們對(duì)哮喘表型（臨床特征）和其內(nèi)在分型（機(jī)制）研究的興趣日益增高，截止目前，只有小部分的研究能夠?qū)ο墓芾韼碛绊憽?br />
    其中最突出的是，通過采用誘導(dǎo)痰等無創(chuàng)的檢測(cè)方法來記錄氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，從而評(píng)估患者對(duì)激素的需求和治療反應(yīng)。誘導(dǎo)痰中的炎性生物標(biāo)記物、呼出氣一氧化氮水平（FeNO）和血嗜酸粒細(xì)胞比例不僅可以提示治療反應(yīng)，還有助于哮喘與其他疾病（如 ACOS 和 COPD）的鑒別。

    在此特別提醒的是，哮喘的非藥物干預(yù)不容忽視，患者的個(gè)人管理教育能夠有效提高治療效果。哮喘的自我管理應(yīng)包括癥狀和 / 或呼氣峰流速的自我監(jiān)測(cè)、一份紙質(zhì)版的行動(dòng)計(jì)劃、以及定期門診復(fù)診。

    持續(xù)存在哮喘管理的保健差距

    哮喘管理中長(zhǎng)期存在著保健差距。在這些保健差距中，最重要的是哮喘的過度診斷和診斷不足（未針對(duì)呼吸系統(tǒng)癥狀采用肺功能檢查）、錯(cuò)誤評(píng)估哮喘控制狀態(tài)、無法評(píng)估治療依從性和患者需求、無法向患者提供自我管理教育（包括制定行動(dòng)計(jì)劃、糾正吸入方法和用藥錯(cuò)誤（最常見的是未能及時(shí)開始 ICS 治療）。

    部分國家無法實(shí)施哮喘保健，且缺乏關(guān)鍵的治療藥物（如 ICS 和 SABA），從而無法使哮喘得到有效控制。若向這些國家的哮喘保健差距進(jìn)行宣講，哮喘的治療治療效果將會(huì)得到極大的提高。

    臨床推薦的整體實(shí)施

    指南制定伊始，制定者們就發(fā)現(xiàn)，指南中的推薦意見并不能很好地用于臨床實(shí)踐，指南實(shí)行障礙眾多，如對(duì)指南內(nèi)容理解偏差等。此外，某些因素，如費(fèi)用和針對(duì)不同的文化傳統(tǒng)對(duì)推薦意見進(jìn)行翻譯的復(fù)雜性、以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、時(shí)間的不足或資源缺乏也常被提及。

    在過去的 20 年間，為了使指南、標(biāo)準(zhǔn)和策略能夠更好地用于臨床，研究者們開展了大量的研究，并發(fā)現(xiàn)了能夠使得指南得到更好實(shí)施的因素。正如 Ggaliardi 等所指出的，指南 / 報(bào)告的形式（如簡(jiǎn)潔、易于閱讀，采用圖表進(jìn)行總結(jié)概括），內(nèi)容（關(guān)鍵點(diǎn)、推薦意見個(gè)體化的實(shí)施辦法、推薦意見在臨床中的應(yīng)用等）均很重要。

    指南的制定者應(yīng)包括臨床醫(yī)生，并應(yīng)參與整個(gè)指南的制定過程，而不是在指南制定完成后才開始考慮如何將其與臨床相結(jié)合。

    為了將最新的知識(shí)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，GINA 在系統(tǒng)性綜述和 Meta 分析的基礎(chǔ)上，采用回顧性評(píng)估和評(píng)分手段，將其推薦意見進(jìn)行重組，并且就指南如何用于臨床實(shí)踐方面與臨床醫(yī)生達(dá)成了一致意見。考慮到指南中的部分內(nèi)容和背景知識(shí)（如病理生理學(xué)、藥理學(xué)、機(jī)制等）并非其臨床實(shí)踐的核心部分，因此將這部分內(nèi)容移入了在線輔助材料之中。

    考慮到指南的形式和證據(jù)之間的差異與共性，這份新的報(bào)告整合了許多的表格和流程圖，對(duì)哮喘診斷和管理中的多個(gè)問題現(xiàn)有認(rèn)識(shí)進(jìn)行了陳述。內(nèi)容包括針對(duì)初級(jí)醫(yī)療場(chǎng)所和急診中哮喘急性加重的處理流程，以及癥狀控制藥物的減量步驟的臨床意見。

    此外，GINA 科學(xué)委員會(huì)從一開始，甚至在指南的撰寫之前就在考慮該指南的可操作性。其內(nèi)容和框架包括診治流程、保健路徑以及有助醫(yī)生做出正確決定的相關(guān)信息。指南的制定者希望這些信息的傳遞能夠有助于臨床工作者和臨床的教育學(xué)家實(shí)施“決定共享策略”,從而使患者提高對(duì)相關(guān)建議的認(rèn)識(shí)，改善患者依從性。

    盡管 GINA 為指南的實(shí)施提供了指導(dǎo)意見，這些做法并未得到普遍的實(shí)施。為了應(yīng)對(duì)這種情況，指南的制定者們?cè)缜鞍l(fā)布了部分地區(qū) / 國家的指南實(shí)施策略。同時(shí)我們還制定了“實(shí)施辦法工具箱”,包括了可用于臨床實(shí)踐和符合當(dāng)?shù)匦枨蟮亩鄠€(gè)文件和提醒意見。

    結(jié)論

    GINA2014 報(bào)告被認(rèn)為能夠反應(yīng)我們對(duì)慢性氣道疾病、以及對(duì)癥狀控制和降低風(fēng)險(xiǎn)的重要性的認(rèn)識(shí)。該報(bào)告反映了研究者們對(duì)哮喘個(gè)體化治療的興趣，對(duì)哮喘保健中長(zhǎng)期存在的差距的認(rèn)識(shí)和對(duì)指南與臨床實(shí)踐相結(jié)合的支持。指南制定者們將會(huì)一如既往地，一直保持對(duì)最新證據(jù)的回顧和完善指南修訂，從而不斷提高哮喘的療效。