——寫在4S研究發(fā)表20周年

    作者：郭藝芳（河北省人民醫(yī)院）

    1.啟蒙時(shí)代的黑暗

    上世紀(jì)60年代，F(xiàn)ramingham流行病學(xué)研究明確證實(shí)血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，由此揭開(kāi)了我們與高膽固醇血癥抗?fàn)幍男蚰弧Ｒ话阃茰y(cè)，既然血液膽固醇水平升高可以增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其致死致殘率，那么通過(guò)藥物降低膽固醇水平將使此類患者顯著獲益。然而，在此后的三十年間所完成的一系列降脂治療試驗(yàn)卻未能證實(shí)這一假設(shè)。早期的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用傳統(tǒng)的降脂藥物治療高膽固醇血癥雖能有效降低膽固醇，卻不能降低患者的全因死亡率甚至心血管死亡率。一次次的挫折使我們陷入空前迷茫：面對(duì)血脂異常的危害，我們究竟何去何從？

    2.他汀開(kāi)創(chuàng)新紀(jì)元

    新型調(diào)脂藥物羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑辛伐他汀的問(wèn)世，重新為人們鼓足了勇氣，而一些小型觀察性臨床研究所取得的理想結(jié)果更使人們信心倍增。為充分論證辛伐他汀的調(diào)脂作用及其對(duì)缺血性心血管事件的影響，國(guó)外學(xué)者設(shè)計(jì)并實(shí)施了斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗(yàn)（4S研究），其主要研究結(jié)果于1994年公布。該研究共入選4444例冠心病患者，其血清膽固醇水平為5.5-8.0mmoI/L。將其隨機(jī)分為兩組，在飲食控制基礎(chǔ)上分別應(yīng)用辛伐他?。?0-40mg/日)或安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間為5.4年。隨訪結(jié)束時(shí)顯示，辛伐他汀使總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇水平分別降低25%與35%，使高密度脂蛋白膽固醇升高8%。與安慰劑組相比，辛伐他汀治療組患者發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低30%（p = 0.0003），冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%，主要不良冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率降低34% （p<0.00001）。兩組間非心臟性死亡率無(wú)明顯差異。

    4S研究首次論證了降低膽固醇水平可以減少不良心血管事件的發(fā)生并降低全因死亡率，因而具有劃時(shí)代意義，將調(diào)脂治療帶入了以他汀類藥物為核心的全新時(shí)代。同時(shí)，4S研究結(jié)果也解釋了早期降脂治療過(guò)程中所遇到的諸多困惑。該研究證實(shí)降膽固醇治療可以改善患者預(yù)后，早期的降脂治療之所以未能取得滿意效果，主要有兩方面原因：一是傳統(tǒng)降脂藥物的降膽固醇作用不夠強(qiáng)，二是此前所用的藥物不良反應(yīng)較多，甚至?xí)@著增加非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，從而抵消了降脂治療的獲益。

    近十余年來(lái)，隨著數(shù)十項(xiàng)以他汀類藥物為基礎(chǔ)的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)的陸續(xù)結(jié)束，我們逐漸認(rèn)識(shí)到，從無(wú)明顯靶器官損害的高膽固醇血癥到伴或不伴高膽固醇血癥的冠心病，再到急性冠狀動(dòng)脈綜合征，積極合理地應(yīng)用他訂類藥物治療均可以顯著減少心肌梗死與心血管死亡乃至全因死亡的發(fā)生。正是這些研究結(jié)論，有力推動(dòng)了現(xiàn)代調(diào)脂治療策略的形成，奠定了他汀類藥物在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的基石地位。

    3.一枝獨(dú)秀不是春

    毋庸置疑，在當(dāng)今的降脂治療領(lǐng)域，他汀擁有著不可挑戰(zhàn)的霸主地位。從降膽固醇幅度、改善心血管硬終點(diǎn)預(yù)后以及安全性與耐受性各方面考慮，他汀已經(jīng)成為優(yōu)勢(shì)突出的降脂藥物。盡管貝特類與煙酸的臨床應(yīng)用亦較廣泛，但ACCORD研究與AIM-HIGH研究結(jié)果的公布，最終宣布這兩類藥物淡出了一線調(diào)脂藥物的地位。AFORRD研究結(jié)果則使n-3脂肪酸進(jìn)一步邊緣化。然而，在臨床實(shí)踐中，確有部分患者不能耐受他汀或不能耐受大劑量他治療，更有很多患者經(jīng)過(guò)最大耐受劑量他汀后其LDL-C水平仍不能得到滿意控制。若沒(méi)有與他汀相似的既能顯著降低LDL-C又能改善遠(yuǎn)期預(yù)后的其他藥物，前述患者的治療將會(huì)處于遇到諸多困難。

    正因如此，近年來(lái)關(guān)于新型降膽固醇藥物的研發(fā)一直備受關(guān)注。由于他汀類藥物獲益證據(jù)充分，在關(guān)于新藥的臨床研究中已經(jīng)不太可能采用安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)于血脂異常或心血管病及其高危人群的降膽固醇試驗(yàn)，只能在他汀治疔基礎(chǔ)上進(jìn)行。

    目前被視為最有希望的非他汀類降膽固醇藥物主要有兩種，一是已經(jīng)廣泛用于臨床的膽固醇吸收抑制劑依折麥布，另一種是尚處于研發(fā)階段的PCSK9。依折麥布是目前唯一一種被批準(zhǔn)臨床臨床應(yīng)用的膽固醇吸收抑制劑。該藥單獨(dú)使用時(shí)降膽固醇作用較弱（約使LDL-C降低20%左右），但良好的安全性與耐受性為其廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。由于依折麥布臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，目前關(guān)于其與他汀聯(lián)合治療的以臨床事件為終點(diǎn)的研究尚少。在SEAS研究中，主動(dòng)脈瓣狹窄患者應(yīng)用辛伐他汀（40 mg）聯(lián)合依折麥布（10 mg）治療后，雖然其主要復(fù)合終點(diǎn)（主動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈事件）無(wú)顯著減少，但缺血性心血管事件的發(fā)生率顯著降低。SANDS試驗(yàn)的亞組分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展。

    SHARP研究是第一項(xiàng)應(yīng)用依折麥布、以慢性腎病患者為對(duì)象的臨床終點(diǎn)事件研究，共入選9438例患者（血肌酐：男性≥1.7 mg/dL，女性≥1.5mg/dL），其中約1/3的患者正在接受透析治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，依折麥布/辛伐他汀治療組患者主要研究終點(diǎn)，即嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血運(yùn)重建組成的復(fù)合終點(diǎn)）降低17%。依折麥布/辛伐他汀治療組患者任何血管事件發(fā)生率較安慰劑組降低15.3%。SHARP研究同時(shí)證實(shí)此類患者應(yīng)用辛伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療的安全性和耐受性良好。然而，由于該研究所納入的受試者為慢性腎病患者，其結(jié)果不能類推至其他心血管病患者或心血管高危人群。因此，僅此一項(xiàng)研究并不足以顯著提高依折麥布的臨床地位。

    PCSK9是一類最具希望的新型降膽固醇藥物。近期先后公布的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)初步論證了此類的降膽固醇作用，結(jié)果表明此類藥物降低LDL-C的幅度可高達(dá)50%以上。這一降幅相當(dāng)于大中劑量的強(qiáng)效他汀。與此同時(shí)，現(xiàn)有研究也顯示此類藥物具有良好的安全性與耐受性。至此，PCSK9抑制劑已經(jīng)具備了作為優(yōu)秀降膽固醇藥物的基本條件。然而，在血脂異常干預(yù)以及心血管疾病的防止中，LDL-C的降低只能作為一個(gè)替代終點(diǎn)。降膽固醇治療的目的并不在于降低膽固醇本身，其最終目的是減少不良心血管事件的發(fā)生。因此，僅具有理想的降膽固醇效果和安全性耐受性仍不足以成為優(yōu)秀的降脂藥物。目前最值得期待的是關(guān)于此類藥物的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)。

    4.誰(shuí)將成為降膽固醇治療領(lǐng)域的下一個(gè)里程碑？

    如前所述，目前最有希望取得新突破的降膽固醇藥物是依折麥布與PCSK9類藥物，最值得期待的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)是IMPROVE-IT研究與FOURIER研究。這兩項(xiàng)研究的重要意義不僅在于論證在他汀治療基礎(chǔ)上加用依折麥布與PCSK9類藥物能否進(jìn)一步降低受試者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，更為重要的是將回答他汀治療與降膽固醇治療誰(shuí)更重要。迄今為止，關(guān)于降膽固醇獲益的臨床研究均是應(yīng)用他汀類藥物完成的。

    目前可以肯定的是應(yīng)用他汀降膽固醇可以顯著改善心血管病及其高危人群的心血管預(yù)后，但應(yīng)用其他種類藥物強(qiáng)效降低LDL-C水平能否取得同樣獲益尚不得而知。若降膽固醇幅度是患者獲益的根本機(jī)制（此即“膽固醇學(xué)說(shuō)“的核心要旨），那么無(wú)論用任何藥物，只要安全有效的將LDL-C降至目標(biāo)值以下均可減少不血管事件風(fēng)險(xiǎn)。如此，他汀一枝獨(dú)秀的局面將逐漸被終結(jié)，大劑量他汀的適用空間將被大大壓縮。倘若其他藥物雖然顯著降低了LDL-C但患者未能明顯獲益，則可進(jìn)一步鞏固他汀類藥物的臨床地位，短期內(nèi)他汀類藥物的核心地位則難以撼動(dòng)。

    IMPROVE-IT研究共入選18000例病情穩(wěn)定的急性冠脈綜合征患者，將其隨機(jī)分為兩組，一組應(yīng)用依折麥布/辛伐他?。?0mg/40mg）治療，另一組只應(yīng)用辛伐他?。?0mg）治療。主要終點(diǎn)為由首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心梗、因不穩(wěn)定性心絞痛再入院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建以及卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)。至少隨訪2.5年，或至少有5250例患者達(dá)到主要終點(diǎn)。本研究預(yù)期于2014年9月份全部結(jié)束，其初步結(jié)果計(jì)劃于2014年11月份召開(kāi)的AHA年會(huì)期間公布。假如本研究結(jié)果顯示兩組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，則提示他汀治療是硬道理，非他汀類藥物的臨床地位將會(huì)進(jìn)一步降低；假如最終結(jié)果表明依折麥布/辛伐他汀組治療患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯低于辛伐他汀單藥治療組，則提示降膽固醇是硬道理，小劑量他汀聯(lián)合依折麥布或許將成為血脂異常干預(yù)的主要手段。

    日前與國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）主席BARTER教授、美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）前任主席TOTH教授談起對(duì)IMPROVE-1T研究結(jié)果的預(yù)測(cè)，二位大神均認(rèn)為聯(lián)合用藥組獲益會(huì)更顯著。特別是TOTH教授非?？隙ǖ卣f(shuō)，兩組之間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率相差很小、但會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。其真實(shí)結(jié)果如何，尚待半年后揭曉。

    FOURIER研究與IMPROVE研究有異曲同工之處，可能將成為第一項(xiàng)針對(duì)PCSK9抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)。該研究采用雙盲、多中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，旨在探討確診心血管病的患者在他汀治療基礎(chǔ)上加用Evolocumab（AMG145）治療的有效性與安全性。其主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)間。樣本規(guī)模將超過(guò)20000例，隨訪時(shí)間5年，預(yù)期將于2018年2月份結(jié)束。若本研究結(jié)果證實(shí)通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑與他汀可以較單用他汀進(jìn)一步降低心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，將會(huì)為此類藥物的臨床廣泛應(yīng)用奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。

    未來(lái)的降膽固醇治療走向，除了等待，只有等待。

    正道是：他汀歷久彌堅(jiān)，降脂穩(wěn)坐巖磐。誰(shuí)將異軍突起？ 一茶一琴靜觀。