一項對4種用于房顫患者腦卒中預(yù)防的新型口服抗凝劑（NOAC）的間接對比分析討論了它們的安全性和療效的差異。在缺乏任何直接頭對頭比較研究的前提下，對這4項已經(jīng)發(fā)表的、分別比較NOAC和華法林的臨床3期研究進(jìn)行分析可以指導(dǎo)臨床實踐；但這僅是一個間接比較。該研究于2014年5月發(fā)表在《Thrombosis and Haemostasis》雜志上[1]。

    Torben Bjerregaard Larsen醫(yī)生（丹麥奧爾堡大學(xué)）認(rèn)為，這項分析有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行治療方案的選擇，可以更好地為病人量身用藥。”

    RE-LY、ROCKET-AF和ARISTOTLE這三項研究分別評估了已獲批的非維生素K拮抗口服抗凝劑（NOAC）——達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班。最近，ENGAGE-AF研究評估了依度沙班，該藥目前正在接受美國和歐洲相關(guān)機(jī)構(gòu)的審查。

    間接對比分析表明，高劑量依度沙班（60mg，根據(jù)病人情況可降至30mg）與達(dá)比加群110mg bid具有相似療效和安全性。

    達(dá)比加群150mgbid能降低腦卒中和全身性栓塞。高劑量依度沙班預(yù)防腦卒中與利伐沙班和阿哌沙班相比療效相近，但出血風(fēng)險低于利伐沙班、高于阿哌沙班。

    低劑量依度沙班（30mg，根據(jù)病人特征可減少到15mg）跟其他藥相比療效較弱，但大出血風(fēng)險較低。

    Larsen等寫道，間接比較催生了一種“明智的選擇”，比如，到底醫(yī)生重點關(guān)注的是更好的療效[減少缺血性卒中（如達(dá)比加群150mg，每天2次）]，還是更好的安全性[最低的大出血事件風(fēng)險，尤其是對于老年人或有出血高風(fēng)險的人群（達(dá)比加群110mg，每天2次，阿哌沙班或依度沙班）]。

    研究者強(qiáng)調(diào)，這些都是假設(shè)生成的結(jié)果，需要進(jìn)行頭對頭的臨床隨機(jī)試驗來確認(rèn)。

    具體患者的風(fēng)險/獲益評估

    Noel C Chan博士等在同一雜志發(fā)表了一篇相關(guān)研究[2]，他們了評估上述四項臨床研究，并且得出了相似的結(jié)論。

    Noel C Chan等寫道，對有出血高風(fēng)險的患者而言，更加適合使用阿哌沙班或者低劑量依度沙班，因為研究顯示它們的出血風(fēng)險最低，而且胃腸道出血的風(fēng)險并不高于華法林；低劑量依度沙班發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險比華法林高，而阿哌沙班發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險則較低；利伐沙班和高劑量依度沙班的優(yōu)勢是每天僅需用藥1次，但研究顯示它們致胃腸道出血的風(fēng)險比華法林高。

    達(dá)比加群150mg bid是在預(yù)防非出血性卒中方面唯一顯著優(yōu)于華法林的方案。然而，高劑量達(dá)比加群方案也有不足，比如增加了心肌梗死和胃腸道出血的風(fēng)險，因此應(yīng)該謹(jǐn)慎使用，或者避免用于有胃腸道出血高風(fēng)險和/或急性冠脈綜合征的患者。

    值得注意的是，最近發(fā)表了一份關(guān)于“FDA對這兩個擔(dān)憂的分析”的文件，稱沒有發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群增加心肌梗死風(fēng)險，但確實可以顯著增加胃腸道出血風(fēng)險。（相關(guān)報道：FDA：達(dá)比加群未增加心肌梗死風(fēng)險）

    他們總結(jié)說：在缺乏頭對頭比較研究的前提下，房顫患者選擇使用哪種NOAC與多種因素有關(guān)，包括要考慮預(yù)防缺血性卒中的療效、大出血風(fēng)險（尤其是顱內(nèi)出血和胃腸道出血）、心肌梗死風(fēng)險、死亡率獲益和用藥方便性（每日用藥1次）等。

    對于NOAC我們還有很多東西需要學(xué)習(xí)

    波士頓醫(yī)學(xué)院的Christina L Cove博士說，臨床醫(yī)生必須為患者量身用藥。Cove是第3個研究的作者之一[3]，她說，該研究找出了知識空白，并提出了未來研究的方向；藥物研究通常排除了病情較重的患者，但他們也許能夠從新型抗凝劑中獲益。應(yīng)該對有腎功能損傷的患者投入更多關(guān)注，尤其是那些一開始就適合減少劑量的患者。另外，大多數(shù)80-89歲的患者都被排除在藥物研究之外，但這些患者出現(xiàn)腎功能障礙、顱內(nèi)出血和胃腸道出血的風(fēng)險較高。

    當(dāng)把這四項研究進(jìn)行對比時，必須考慮到它們在研究人群、設(shè)計中存在的差異。比如，ROCKET-AF研究和ARISTOTLE研究的基線CHADS2值差別很大（分別為3.5和2.1）。另外，每個研究的華法林對照組的抗凝強(qiáng)度及INR在治療窗內(nèi)時間（TTR）也顯著不同，這使得療效的直接對比較為困難。

    為了能夠更好地對比NOACs之間的療效和安全性，基線腦卒中和出血風(fēng)險必須相似。也應(yīng)該評估老年人和合并慢性腎臟疾病的人服用NOAC的長期有效性和安全性。

    作者呼吁來源于真實世界的數(shù)據(jù)，包括大出血（顱內(nèi)出血和胃腸道出血）、依從性、腎功能、藥物相互作用等重要問題。Larsen說，我贊同這些看法，在日常臨床實踐中，對于NOAC我們還有很多東西需要學(xué)習(xí)。