傳染性軟疣是一種由皮膚痘病毒感染引起的傳染性皮膚病，好發(fā)于兒童和青少年，是全球成人及兒童的重要疾病負(fù)擔(dān)。雖然該病臨床診斷較為簡單，但關(guān)于傳染性軟疣臨床治療仍存在一些爭議。

    目前有幾種針對皮損的治療方法可供臨床選擇，但尚沒有足夠證據(jù)表明積極治療干預(yù)比自限性痊愈更有效；復(fù)雜情況下則需要其他治療方法進(jìn)行處理，例如對免疫功能低下感染者以及皮膚粘膜部位淺表部位感染等。

    美國休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院學(xué)者Nguyen等對此病臨床診療相關(guān)問題進(jìn)行綜述，歸納了傳染性軟疣病毒（MCV）所表達(dá)的幾種基因產(chǎn)物，闡述了這些基因產(chǎn)物如何參與致病過程、同時又可逃避宿主免疫，對免疫正常感染者、免疫功能低下感染者等不同感染人群分別闡述了臨床診療對策。該綜述發(fā)表在2014年4月的Skin Therapy Letter上?，F(xiàn)將該綜述主要內(nèi)容編譯如下。

    1、 概述

    傳染性軟疣是一種皮膚病毒感染，健康和免疫低下兒童均好發(fā)。這種感染病原體MCV屬于痘病毒科。患者皮損表現(xiàn)為特征性有蠟樣光澤的丘疹或結(jié)節(jié)，頂端凹陷，能擠出乳酪狀軟疣小體；而年幼患兒皮損表現(xiàn)并不常見中央臍狀凹陷，多類似于痤瘡樣皮疹的外觀。

    皮損直徑從1mm到1cm大小不等，感染部位無痛，部分病例有瘙癢癥狀?；颊吒腥具^程中全身平均可出現(xiàn)11-20個丘疹，病程常呈自限性；但對于免疫抑制患者而言，傳染性軟疣可導(dǎo)致嚴(yán)重感染，呈現(xiàn)全身數(shù)百上千個皮疹；另一方面，全身皮膚廣泛爆發(fā)皮疹也預(yù)示著患者處于重度免疫缺陷狀態(tài)。

    傳染性軟疣起病通常始于局部皮膚，通過“自體接種”（搔抓皮損處感染其他部位）傳染身體其他部位，如生殖器、會陰、恥骨周圍皮膚等。

    另外，MCV還能通過性接觸傳播，多數(shù)病例表現(xiàn)為局限于生殖器部位病灶，因而兒童出現(xiàn)生殖器或會**感染不能除外虐待兒童的可能，但總體上自體接種通常是生殖道感染的最常見來源。

    2010年一份西班牙研究報告稱，地方醫(yī)院1987年至2007年期間經(jīng)性傳播傳染性軟疣增加了三倍。該病很少見于口周皮膚感染，此類感染來源可能來自生殖器***傳播。

    該病還可感染眼結(jié)膜和角膜，這種情況可能導(dǎo)致會慢性結(jié)膜炎或淺層點狀角膜炎，增加了眶周皮膚感染治療的復(fù)雜性。

    對于過敏體質(zhì)患者，傳染性軟疣發(fā)病后約1月可出現(xiàn)圍繞丘疹的濕疹樣皮損，這種濕疹在該病所有患者中發(fā)生率超過30%，同樣可見于非過敏體質(zhì)患兒。值得關(guān)注的是，這樣繼發(fā)的濕疹可增加自體接種的風(fēng)險，因為患兒更可能因為濕疹部位瘙癢而搔抓，從而促進(jìn)了軟疣病毒顆粒對身體其他部位的傳染。

    隨著疣狀小體根除，傳染性軟疣相關(guān)的濕疹和慢性結(jié)膜炎也會同時消退；而之前就存在的濕疹則可能促進(jìn)了患兒發(fā)生感染，據(jù)報道，澳大利亞62%患兒有過濕疹病史。

    MCV是通過與感染者或污染媒介密切身體接觸而傳播。據(jù)估計，20世紀(jì)90年代時期，每年在美國就有大約28萬人次診斷為傳染性軟疣。盡管數(shù)具有限，現(xiàn)在已有幾項研究估測出全球兒童該病流行率在5%-7.5%，而在人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、CD4+細(xì)胞計數(shù)低于100個/ml的人群中，該病流行率可增至5%-18%，甚至30%。

    該病流行地域常見于熱帶地區(qū)，如剛果、斐濟(jì)和巴布亞新幾內(nèi)亞等，這些地區(qū)流行率可達(dá)20%。目前還不清楚該地區(qū)患病率的增加是否由該地區(qū)人群對MCV感染基因易感性相關(guān)的“奠基者效應(yīng)”引起，抑或是氣候炎熱造成MCV毒力增加有關(guān)。

    免疫力正常的感染者病程一般呈自限性，經(jīng)過6至9個月可自愈。有研究報道稱，94.5%患者在初次感染后可經(jīng)6.5個月自愈；此外，相同報告還統(tǒng)計稱，受調(diào)查患者中有23%的人在首次看過皮膚科醫(yī)生并接受治療后能夠治愈。與此相反，免疫抑制患者常會遭受傳染性軟疣頑固性感染，其頑固程度與免疫狀態(tài)受抑制水平直接相關(guān)。

    2、MCV的致病機(jī)制

    MCV是人體最大的病毒之一，為軟疣痘病毒屬的一員，包含一個非階段性、單分子、線狀、雙鏈DNA，全長200-300nm。整個基因組在兩端共價結(jié)合，并在兩端編碼冗余、重復(fù)序列。

    限制性內(nèi)切酶消化處理可鑒別出4種傳染性軟疣亞型，分別為MCV-1、MCV-1a、MCV-2和MCV-3，不同亞型臨床表現(xiàn)類似?，F(xiàn)已完全測序出MCV- 1的基因組：MC54L、 MC148、MC013L、MC159和谷胱甘肽過氧化物酶；并發(fā)現(xiàn)一些致病和逃避宿主免疫的相關(guān)機(jī)制。

    其中，MC54L蛋白通過結(jié)合促炎性細(xì)胞因子人類白介素-18、20從而防止發(fā)生炎癥；MC148蛋白通過抑制受感染的角質(zhì)形成細(xì)胞分化從而促進(jìn)病毒**；MC159蛋白與Fas（CD95，屬于腫瘤壞死因子受體家族）、腫瘤壞死因子（TNF）、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（T**L）相互作用從而抑制凋亡。

    主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類同源物MC80R干擾了宿主MCV特異性多肽的表達(dá)，從而抑制了受感染細(xì)胞免于細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；最后，受感染細(xì)胞表達(dá)谷胱甘肽過氧化物酶，以防止白細(xì)胞介導(dǎo)的氧化損傷?？傮w上來看，這些病毒基因產(chǎn)物在宿主免疫系統(tǒng)逐漸增強(qiáng)免疫反應(yīng)前能夠一直保持活性。

    MCV可能通過小擦傷進(jìn)入皮膚，這也是易患濕疹者及過敏體質(zhì)者通過抓撓瘙癢部位更易感此病的原因。一旦MCV穿透表皮下層，就開始**并向上延伸。據(jù)估計感染潛伏期從14天到6個月不等。當(dāng)活動性感染開始時，表皮細(xì)胞變得肥大并延伸到真皮底層，特征性軟疣小體（也稱作Henderson-Paterson小體）在棘層細(xì)胞內(nèi)形成。

    隨著感染進(jìn)展，軟疣小體增大，并引起棘層細(xì)胞向上遷移，同時增生的基底細(xì)胞層替代了遷移的棘層細(xì)胞。很少在基底層觀察到病毒結(jié)構(gòu)，且基底膜的結(jié)構(gòu)仍保持完整。肥厚的表皮細(xì)胞突出于皮膚，傳染性軟疣特征性瘤體。有趣的是，直到病變自愈前很短的時間內(nèi)才能看到炎性浸潤。

    3、診斷

    在大多數(shù)情況下，傳染性軟疣可通過形態(tài)外觀作出臨床診斷。然而，某些情況下診斷卻相當(dāng)困難。用放大鏡或皮鏡肉眼觀察皮損特征性臍狀凹陷可有助于診斷；如果肉眼觀察不能明確診斷，還可通過皮損處活檢病理檢查或分子生物學(xué)方法如PCR協(xié)助診斷。

    典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為增生的表皮上出現(xiàn)一個充滿軟疣小體的火山口外觀。軟疣小體為一種大型（可達(dá)35μm）、離散的卵圓形漿內(nèi)包涵體，外觀似大型嗜酸性顆粒團(tuán)，可將細(xì)胞核和大量角質(zhì)顆粒推到細(xì)胞一側(cè)。

    雖然識別出軟疣小體是傳染性軟疣診斷的確鑿證據(jù)，但實際中軟疣小體可能分布稀疏，難以在一些密集的炎癥皮損處觀察到。破裂的皮損能顯示出以單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、多核巨細(xì)胞為主的混合炎癥反應(yīng)；而完好的皮損則幾乎沒有體現(xiàn)這種炎癥反應(yīng)。另外，通?？梢酝ㄟ^負(fù)染色電子顯微鏡觀察到磚形病毒體。

    臨床上還有其他一些疾病與傳染性軟疣有類似疾病表現(xiàn)：少數(shù)情況下可能與疣相混淆，如病變位于生殖器時，可能誤診為人**瘤病毒感染的尖銳濕疣；另外，巨型軟疣小結(jié)節(jié)也與基底細(xì)胞上皮瘤、角化棘皮瘤、尋常疣、尖銳濕疣或疣狀角化不良瘤等外觀表現(xiàn)相近。

    4、臨床治療

    幾乎在所有免疫功能正常的感染者中，傳染性軟疣能夠自限性痊愈，愈后一般不留瘢痕?；谶@點，不干預(yù)治療是一項重要而有效的處理策略，能夠最大限度地減少醫(yī)療費用。無論是否干預(yù)治療，有一點原則是達(dá)成共識的，即臨床醫(yī)生應(yīng)告誡患者病程期間，應(yīng)避免在公共泳池游泳、與他人共浴、共用毛巾及進(jìn)行密切的肢體接觸等。

    當(dāng)前治療干預(yù)的目的僅僅是為了加速病變消除的過程。2009年一篇綜述文章對現(xiàn)有的非生殖器部位的傳染性軟疣治療進(jìn)行了歸納，并認(rèn)為尚沒有足夠證據(jù)支持任何一種治療方法是絕對有效的。然而，對于單個病灶能夠快速痊愈而言，臨床經(jīng)驗上提倡刮除、冷凍及使用一些外用藥。

    因此，患者可能出于多種原因?qū)で笾委煟渲邪p輕瘙癢、盡量減少自體接種傳播以及避免傳染給他人、解決美觀問題、預(yù)防留疤或者病灶處出血等。經(jīng)性傳播感染傳染性軟疣的患者應(yīng)該早期接受治療，以免傳染給**。

    另外，免疫抑制患者也應(yīng)提倡早期治療，否則感染容易加重。治療開始前，臨床醫(yī)生應(yīng)該對患者全身皮膚進(jìn)行仔細(xì)檢查，以免漏診病灶造成持續(xù)感染和自體接種。

    刮除術(shù)、冷凍療法和外用斑蝥素由于受眾廣泛及有助于自愈，是目前治療傳染性軟疣的一線治療策略。刮除術(shù)為使用刮匙物理切除病灶，該方法在荷蘭為首選治療方法；治療失敗的風(fēng)險因素包括病灶數(shù)量繁多及伴隨過敏性皮炎。術(shù)中可使用局部麻醉劑減輕刮除過程相關(guān)的疼痛等不適感，術(shù)后可能遺留小的、凹陷性瘢痕，因此治療前應(yīng)與家長或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通。

    冷凍治療是指使用棉簽浸漬液氮點在病灶處，每組6至10秒時間。2010年一項臨床隨機(jī)試驗研究對比該方法與免疫調(diào)節(jié)劑咪喹莫特的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷凍治療能夠完全治愈所有患者，并比咪喹莫特能使患者更快速地自限疾病。不過，冷凍療法所引起的不良反應(yīng)也在逐漸增多，如疼痛、水皰、色素沉著和輕度疤痕等。

    斑蝥素是一種直達(dá)患處治療的局部外用藥膏，用法為使用棉簽鈍端蘸取藥膏涂于患處，是美國皮膚科醫(yī)生最常用的治療方法。為防止進(jìn)一步的自體接種或傳染，治療部位應(yīng)用藥后覆蓋紗布，并在治療后2到6小時用肥皂水沖洗患處；每2到4周重復(fù)一次治療。

    該方法禁忌癥為面部、生殖器或肛周區(qū)域的病灶。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，90%患兒經(jīng)斑蝥素治療后能夠徹底清除病灶；患者接受該療法而痊愈的平均就診次數(shù)為2.1次；約95%受訪患兒家長表示對該療法滿意，若孩子再感染此病愿意再次接受該療法治療。該療法常見副作用包括一過性灼燒感、紅斑、疼痛和瘙癢。

    一些二線治療方法包括（但不限于這幾種）：咪喹莫特，賽兒茶素軟膏、足葉草酯、氫氧化鉀、水楊酸、外用維甲酸、口服西咪替丁、脈沖染料激光和硝酸銀等。然而，這些治療策略對患者的療效是有爭議的。

    免疫功能低下的患者不僅可以通過MCV導(dǎo)致持續(xù)性、重度感染，還可因機(jī)會性致病病原體產(chǎn)生嚴(yán)重感染。對于這類患者，由于創(chuàng)傷性措施會增加其他感染的風(fēng)險，因此應(yīng)避免使用形成傷口如刮除術(shù)這樣的方法治療；推薦咪喹莫特每周三次，晚上用藥。

    有研究通過對腎移植患者使用0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠局部點涂，成功減少生殖器感染病灶。對HIV感染陽性者，有時頑固性病灶只通過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）治療就能得到治療；清除病灶還可靜脈用西多福韋（一種脫氧核苷酸類似物）治療。

    然而，西多福韋全身用藥可能有腎毒性，因此，目前正在探索局部外用西多福韋作為一種潛在治療藥物。有研究報道了該療法成功治療的案例，患者為對一名HIV陽性、傳染性軟疣重度感染者，使用西多福韋配制成的2%濃度軟膏治療面部感染，用藥后2個月面部病灶完全消退。

    特應(yīng)性皮炎患者隨著病灶數(shù)量增多有更大的瘢痕遺留風(fēng)險。因此，對于此類患者刮除術(shù)并不適用；傳染性軟疣治療開始之前，醫(yī)生應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇類藥和抗組胺藥治療患者特應(yīng)性皮炎；其他免疫調(diào)節(jié)劑對特應(yīng)性皮炎的長期治療可能有效，但這些藥物可以促進(jìn)MCV感染。

    有病例報道過一個該類患者感染治療成功的案例，對該例特應(yīng)性皮炎患者使用0.015%的巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠，結(jié)果顯示，患者不僅治療部位病灶完全消退，遠(yuǎn)端未經(jīng)治療的病灶也消退了。該凝膠已經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于光化性角化病的治療。

    眼周的病變，應(yīng)交由眼科醫(yī)生作進(jìn)一步處理。

    5、總結(jié)

    目前還沒有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的專用于治療傳染性軟疣的藥物，也沒有普遍接受的疾病治療標(biāo)準(zhǔn)。許多兒科醫(yī)生傾向于依靠患兒自愈勝過積極治療干預(yù)。然而，現(xiàn)在仍需進(jìn)一步研究尋找這種小兒常見傳染病的治療方法。

    此外，性傳播感染的傳染性軟疣應(yīng)提倡積極治療，以防止傳播給**。最重要的是，考慮到重度傳染性軟疣對患者產(chǎn)生的身心雙重痛苦，對于免疫功能低下的患者應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。

    未來的研究應(yīng)關(guān)注一些預(yù)后指標(biāo)量的統(tǒng)計情況，如復(fù)發(fā)和傳染率、疾病相關(guān)生活質(zhì)量、瘢痕率等。每種療法的標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)后指標(biāo)數(shù)值有助于評估對比不同療法的效果。