ETBR是一種能激活RAF/MEK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體，與正常皮膚相比，它在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中過(guò)度表達(dá)?；蛱┛斯荆℅enentech）采用Seattle Genetics ADC技術(shù)研發(fā)的DEDN6526A是一種將抗有絲分裂藥物monomethyl auristatin E （MMAE）附著到人源化IgG1 抗ETBR抗體上的ADC,可以作為黑色素瘤的靶向化療藥物。ETBR“調(diào)節(jié)了黑色素細(xì)胞前體在胚胎發(fā)育過(guò)程中從神經(jīng)嵴開始的移行和增殖。它與黑色素細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化以及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散增強(qiáng)相關(guān)。”

    來(lái)自田納西州Nashville 市Sarah Cannon 研究所的Jeffrey R. Infante博士報(bào)告稱，超過(guò)一半的受試者之前已經(jīng)接受過(guò)3種以上的治療，70%之前已經(jīng)接受過(guò)2種或2種以上的治療。8例受試者為眼黑色素瘤，3例為粘膜黑色素瘤。以0.3 mg/kg為初始劑量，然后逐步增加劑量，中位給藥次數(shù)為6次。最大耐受劑量確定為2.4 mg/kg。

    24例受試者有完整的影像學(xué)數(shù)據(jù)。在19例接受了DEDN6526A 1.8 g/kg 或以上劑量的受試者中，12例都觀察到了臨床效益。在這12例受試者中，4例獲得了完全應(yīng)答（2例皮膚黑色素瘤，2例粘膜黑色素瘤）。Infante博士指出：“這似乎與患者是否存在BRAF突變或者既往是否接受過(guò)易普利單抗治療無(wú)關(guān)。”另外8例受試者疾病穩(wěn)定至少6個(gè)月。Infante博士評(píng)論道：“如果患者能堅(jiān)持用藥6個(gè)月，那么這對(duì)于早期I期試驗(yàn)來(lái)說(shuō)很可能是意義重大的臨床效益了。”

    DEDN6526A這樣的抗體-藥物偶聯(lián)物“看起來(lái)頗有前景”,但試驗(yàn)中采用的生物標(biāo)志物尚未充分開發(fā)。他說(shuō)：“成熟的生物標(biāo)志物很可能具有不錯(cuò)的預(yù)測(cè)價(jià)值。”

    Middleton博士及其同事開展了一項(xiàng)I期劑量遞增試驗(yàn)，采用的是標(biāo)準(zhǔn)3+3隊(duì)列設(shè)計(jì)，以各種部位的黑色素瘤患者為研究對(duì)象，包括肺、肝臟、淋巴系統(tǒng)以及各種軟組織。所有受試者先接受IMCgp100 5 ng/kg單次給藥，然后觀察30天。30天的觀察期之后，只要受試者可以繼續(xù)獲得臨床效益，則繼續(xù)給藥6次，每周一次，然后休息4周。Middleton博士說(shuō)：“為了確定最大耐受劑量，我們開展了一項(xiàng)擴(kuò)展隊(duì)列研究以便更加詳細(xì)地了解藥效學(xué)、臨床療效和安全性信息。” 他指出，該試驗(yàn)總共評(píng)估了8個(gè)隊(duì)列。受試者均為4期或不可切除3期黑色素瘤患者，HLA-A2陽(yáng)性，并且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組功能狀態(tài)評(píng)分為0分或1分。

    研究者采用的是IMCgp100 4小時(shí)輸注給藥，然后住院觀察48小時(shí)。在這48小時(shí)內(nèi)，研究者開展了廣泛的安全性評(píng)估以及藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)分析，包括詳細(xì)的聽力和眼科檢查。Middleton博士說(shuō)：“由于我們采用的初始劑量很小，所以我們說(shuō)，如果沒有發(fā)現(xiàn)毒性，我們會(huì)把劑量增加3倍，然后再根據(jù)安全性和藥動(dòng)學(xué)特征縮小每次的增量。”

    劑量限制性毒性定義為給藥后8天內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性。任何3級(jí)或3級(jí)以上毒性事件將被視為劑量限制性毒性。

    在該試驗(yàn)的40例受試者中，男性占23例，平均年齡為59歲。研究者在劑量達(dá)到45 ng/kg時(shí)開始觀察到毒性，“表現(xiàn)為皮疹，會(huì)持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，也可能持續(xù)至第二天。”“當(dāng)劑量達(dá)到135 ng/kg時(shí)，皮疹范圍變得更廣了，盡管仍然是一過(guò)性的，于是我們放慢了隊(duì)列間劑量增加的速度。” 405 ng/kg隊(duì)列的1例患者和900 ng/kg隊(duì)列的2例患者在給藥后10——12小時(shí)出現(xiàn)了3級(jí)低血壓。這在一定程度上讓研究者把不耐受劑量確定為900 ng/kg,最大耐受劑量確定為600 ng/kg.

    在最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中，最常見的不良事件是瘙癢性皮疹，“往往面積較廣，伴有水腫，可能出現(xiàn)在眼眶周圍以及更廣的區(qū)域”.Middleton博士指出：“但這都是一過(guò)性的；通常會(huì)在48——72小時(shí)內(nèi)消退，并且之后再給藥也不會(huì)導(dǎo)致其加重。”試驗(yàn)中有1例患者出現(xiàn)了低血壓。該患者在強(qiáng)化支持性護(hù)理后順利恢復(fù)。藥動(dòng)學(xué)評(píng)估提示該患者有淋巴細(xì)胞遷移、中性粒細(xì)胞增多和C反應(yīng)蛋白增高的證據(jù)。

    基于最早接受最大耐受劑量600 ng/kg的15例受試者中10例受試者的療效結(jié)果顯示，有證據(jù)提示“顯著且持久的臨床應(yīng)答，尤其是2例在劑量遞增階段接受給藥的患者。”這2例患者達(dá)到了RECIST的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

    Middleton博士及其同事目前正在當(dāng)前劑量水平下繼續(xù)開展擴(kuò)展試驗(yàn)，治療前強(qiáng)制進(jìn)行腫瘤活檢，并對(duì)每周給藥一次的方案進(jìn)行評(píng)估。其目的是為了確定IMCgp100的最佳給藥方案。該試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2015年完成。