11月1-3日，在2013年中國器官移植大會肝移植主會場上，國內(nèi)外專家、學者分享了肝移植焦點問題及前沿進展。自1963年世界第1例人體原位肝移植施行以來，經(jīng)歷40余年的發(fā)展，肝移植已在全世界步入成熟時期。然而，移植受者的篩選、供肝的缺乏以及肝癌肝移植術后復發(fā)防止等問題依然是全世界肝移植面臨的共同挑戰(zhàn)。
 

    焦點一：如何化解肝移植受者制約

    肝癌肝移植：“杭州標準”讓更多患者受益肝移植

    肝癌是肝移植的最主要適應癥。世界上應用最廣泛的肝癌肝移植受者選擇標準是1996年提出的“米蘭標準”，即單個腫瘤直徑≤5cm或少于3個腫瘤，且最大腫瘤直徑≤3cm；無血管及淋巴結侵犯。由于入選標準過于嚴格,一部分可能治愈患者被排除在外。

    2008年，中國工程院鄭樹森院士提出的“杭州標準”包括三種情況：無大血管侵犯；累計腫瘤直徑≤8cm；累計腫瘤直徑＞8cm、血清甲胎蛋白≤400ng/ml、組織學分級為中或高分化，成為國際上首創(chuàng)包含肝癌生物學特性和病理學特征的移植標準。“杭州標準”較“米蘭標準”使肝癌肝移植受者增加＞50%，5年無瘤生存率高達67.8%。目前，國際多個知名肝移植中心認為，“杭州標準”同樣適合西方國家。

    肝癌肝移植術前“降期治療”是通過輔助治療手段，減輕腫瘤負荷，降低腫瘤分期，使不符合適應癥標準的患者獲得移植機會。鄭樹森院士認為，不同降期治療方案對患者長期預后并無顯著差異，不符合“杭州標準”肝癌患者可通過降期治療達標，經(jīng)肝移植可獲得良好療效。

    肝癌肝切除復發(fā)：補救性肝移植可獲長期生存

    補救性肝移植是治療肝癌切除術后復發(fā)的一種有效手段。

    上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院鐘林教授分析了227例肝癌肝移植和76例肝癌肝切除術患者行補救性肝移植的療效。結果顯示兩者5年生存率無差別，但補救性肝移植增加圍手術期死亡風險；切除后短期（12個月）復發(fā)和腫瘤直徑超出米蘭標準是影響補救性肝移植預后的重要因素。

    重型肝炎肝移植：MELD評分提示預后

    重型肝炎內(nèi)科治療效果欠佳者通常選擇內(nèi)科綜合治療、肝移植、人工肝。

    鄭樹森院士認為，降低MELD評分對改善重型肝炎肝移植預后有重要作用，MELD評分≥30的肝移植受者術前接受人工肝系統(tǒng)降期治療可有效改善臨床預后。

    焦點二：如何應對供肝匱乏

    ***肝移植：肝盡其用，供受兼顧

    供肝匱乏仍是全世界肝移植領域面臨的主要挑戰(zhàn)，除了加強全社會動員和器官移植體系建設，提高肝移植技術創(chuàng)新也是重要途徑。***肝移植是應對世界性供肝短缺的重要手段。1989年1月1日至2013年10月28日，中國大陸地區(qū)肝移植登記注冊25383例，***肝移植1868例。

    供肝肝中靜脈留取***肝移植時，供體肝中靜脈應保留還是切除一直存在爭議，因其涉及供體安全性和受體預后。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院陳擁軍教授認為，應始終將***肝移植供體安全性放在第一位，肝中靜脈的留取宜采取個體化原則，通過術前確定肝中靜脈分支類型可以幫助選擇最佳移植物并盡可能保護供體。天津市第一中心醫(yī)院蔣文濤醫(yī)生比較了所在中心2008年10月至2012年10月129例右半肝含肝中靜脈、78例右半肝不含肝中靜脈切除供體術后早期肝功能和殘肝再生情況。他認為，在殘肝體積＞30%前提下切除肝中靜脈不損害供體早期肝功能，殘肝Ⅳ段再生受到不利影響，但可通過Ⅱ、Ⅲ段再生代償，無礙整體殘肝再生。

    在供肝短缺的大背景下，脂肪肝、血型不合、乙肝表面抗原陽性等邊緣性供肝的應用逐漸增多。

    脂肪肝供肝鄭樹森院士團隊比較了輕、中、重度脂肪肝供肝移植術后患者情況發(fā)現(xiàn)，輕、中度脂肪肝供肝***肝移植術后總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、凝血酶原時間、血肌酐、尿素氮、移植肝無功能、急性腎損傷、總體生存率無顯著差異，輕、中度脂肪肝供肝***肝移植安全有效；重度脂肪肝供肝更易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能，因此只在供肝短缺時選擇性用于特定受體。

    ABO血型不合供肝南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院江春平醫(yī)生分析所在醫(yī)院2008年1月至2011年12月ABO血型不合供肝者8例，隨機選擇同期血型相合者10例為對照組。研究監(jiān)測肝移植術后受體肝功能、凝血酶原時間、住重癥監(jiān)護室時間、排斥反應、膽道并發(fā)癥、感染、移植肝功能不良/無功能發(fā)生率和1年生存率，上述指標均無顯著差異。由此認為，在無合適供肝情況下，謹慎使用ABO血型不合供肝輔以適當圍手術期處理的治療效果可與正常組相近。

    心臟死亡器官捐獻肝移植：大勢之趨

    “截至2013年10月27日，中國心臟死亡器官捐獻肝移植總數(shù)為902例；2013年1月1日至2013年10月27日，中國***肝移植183例（10.2%），可控性心臟死亡器官捐獻肝移植423例（23.7%）。供肝大幅增多，其已成為我國肝移植供體重要來源。”鄭樹森院士指出，“時至今年10月31日，浙江大學附屬第一醫(yī)院完成心臟死亡器官捐獻肝移植125例，目前數(shù)據(jù)已證實安全、有效。”

    針對韓國肝移植，韓國Asan醫(yī)學中心SGLee教授分析指出，在亞洲尸肝短缺、肝癌高發(fā)的情況下，***肝移植被視為尸體肝移植的實用替代。但他預測，未來韓國成人***肝移植數(shù)量將下降。一方面人口出生率下降使***供者減少；另一方面在現(xiàn)行制度的鼓勵下，心臟死亡器官捐獻、腦死亡器官捐獻肝移植有所增加，預計10年后將取代一半***肝移植。

    中山大學附屬第一醫(yī)院鞠衛(wèi)強醫(yī)生在兒童心臟死亡器官捐獻供肝應用于成人肝移植的回顧性臨床研究報告中提出，通過術后他克莫司為基礎的免疫方案配以適當抗凝治療，并應用超聲、CT監(jiān)測旁路移植術后血管血流情況，可克服小肝綜合征、血管并發(fā)癥等問題。

    焦點三：如何防止術后復發(fā)

    預后分層系統(tǒng)已具雛形

    鄭樹森院士建立了基于甲基化表型的肝移植術后肝癌復發(fā)的分子預警評估體系，通過檢測7個抑癌基因（P16、CDH1、GSTP1、DAPK、XAF1、SOCS1、SYK），≥3個基因甲基化為陽性表型，此類患者移植術后無瘤生存率顯著低于陰性者。此外，他發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNAHOTAIR高表達者術后無瘤生存率顯著低于低表達者；HDAC3、NDRG1等蛋白高表達為移植術后腫瘤復發(fā)危險因素；受者MDR12677A非攜帶型為移植后肝癌復發(fā)高危基因型；供者TCF7L2CC基因型為移植后并發(fā)癥的高危因素。這一系列肝癌分子標志物的發(fā)現(xiàn)豐富了“杭州標準”，由此建立基于“杭州標準”的預后分層系統(tǒng)能有效評估肝移植術后腫瘤復發(fā)風險、指導肝移植術后隨訪以及制定治療方案。

    肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)的根治性治療包括手術切除、超聲引導下射頻消融合再次移植，有助于進一步提高患者的總體生存。鄭樹森院士所在醫(yī)院經(jīng)驗提示，對單個部位或多個部位的復發(fā)腫瘤，以手術為主的綜合治療是提高肝癌肝移植患者總體生存率的有效手段；肝癌肝移植術后聯(lián)合索拉非尼治療，可明顯延長受者的生存時間。