近日來(lái)自美國(guó)**衛(wèi)生研究院、美國(guó)癌癥研究所（NCI-Frederick）、德克薩斯大學(xué)西南研究中心以及范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Sirtuin家族成員SIRT2是一種重要的腫瘤抑制因子，SIRT2異?？蓪?dǎo)致性別特異性腫瘤形成。由于此前科學(xué)家們已證實(shí)Sirtuin家族的另外兩個(gè)成員SIRT1和SIRT3與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，這一研究由此確定了一個(gè)新的抑癌因子家族。相關(guān)研究成果于10月17日在線發(fā)表在國(guó)際著名生物學(xué)期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下的子刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名的華人科學(xué)家鄧初夏教授，其早年畢業(yè)于南充師范學(xué)院（現(xiàn)華西師范大學(xué)），1986年赴美學(xué)習(xí)，在猶他大學(xué)攻讀博士學(xué)位期間師從從師馬里奧？卡佩奇教授（Mario Capecchi, 2007年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)），現(xiàn)為美國(guó)**衛(wèi)生研究院糖尿病、消化道疾病及腎病研究所（NIDDK）研究員。他主要從事基因打靶和疾病動(dòng)物模型的構(gòu)建、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及受體（FGF/FGFR）、乳腺癌易感基因BRCA1致癌機(jī)理的研究，尤其在乳腺癌發(fā)病機(jī)理研究方面有很深的造詣。曾在Nature、Science、Cell及子刊等世界著名雜志上發(fā)表論文240余篇。

    Sirtuin蛋白是一組具有NAD+依賴性的組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶，包括最初被發(fā)現(xiàn)于酵母細(xì)胞中的Sir2以及存在于哺乳動(dòng)物中的同源類似物SIRT1-SIRT7。該家族是一個(gè)從細(xì)菌到復(fù)雜真核生物高度保守的蛋白質(zhì)家族，大量研究證實(shí)Sirtuin具有廣泛的生理功能，并在調(diào)控衰老和壽命方面發(fā)揮重要的作用。但目前科學(xué)家們對(duì)于Sirtuin家族成員在腫瘤發(fā)生中的作用卻仍存在爭(zhēng)議。

    在這篇文章中，鄧初夏教授與范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Gius教授及其同事通過(guò)體外培養(yǎng)細(xì)胞及小鼠實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了Sirtuin家族成員SIRT2的生理功能。研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)SIRT2缺陷小鼠形成了性別特異性的不同腫瘤，其中雌性小鼠主要生成的是乳腺癌，而SIRT2缺陷雄性小鼠則形成了多種胃腸腫瘤包括肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和胃癌。

    “這是一個(gè)非常令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，SIRT2缺陷將導(dǎo)致小鼠形成性別特異性的腫瘤，這表明sirtuin蛋白與性別之間可能存在著某種生理聯(lián)系，”Gius說(shuō)。

    在隨后的人類癌癥患者病例分析中，研究人員證實(shí)在人類乳腺癌、胃腸癌及幾種其他類型的腫瘤中SIRT2確實(shí)存在著表達(dá)抑制，然而胃腸癌的發(fā)病卻并未顯示出明顯的性別特異性。

    盡管目前研究人員無(wú)法確定性別特異性腫瘤形成的確切機(jī)制，他們通過(guò)體外培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還是找到了SIRT2作為腫瘤抑制因子的一些證據(jù)。研究人員證實(shí)SIRT2通過(guò)促使共激活子APCCDH1和CDC20脫乙酰化參與了細(xì)胞分裂重要組件——分裂后期促進(jìn)復(fù)合體（anaphase-promoting complex, APC/C）的活性調(diào)控。SIRT2缺失可引起細(xì)胞在分裂過(guò)程中發(fā)生異常染色體分離從而導(dǎo)致基因組失穩(wěn)。研究人員發(fā)現(xiàn)盡管在SIRT2表達(dá)下降的初期細(xì)胞增殖受到了抑制，隨后這些細(xì)胞的生長(zhǎng)速率逐漸加快，細(xì)胞顯示出惡性轉(zhuǎn)化的跡象。

    過(guò)去的研究證實(shí)sirtuin家族的另外兩個(gè)成員SIRT1 和SIRT3均具有腫瘤抑制作用，新研究確定了這一蛋白家族第三個(gè)具有腫瘤抑制因子功能的成員SIRT2。

    此外，研究人員還表示他們的研究發(fā)現(xiàn)在雌性小鼠中形成的乳腺腫瘤與目前常見(jiàn)的一種乳腺癌腫瘤類型——管腔型乳腺癌非常相似，接下來(lái)他們計(jì)劃更進(jìn)一步驗(yàn)證SIRT2是否是管腔型乳腺癌發(fā)生的“驅(qū)動(dòng)因子”。如果這一猜測(cè)得以證實(shí)，這些小鼠將成為研究這類疾病最理想的一種動(dòng)物模型，并由此篩選開(kāi)發(fā)出有效的化學(xué)預(yù)防藥物。