心力衰竭，路途漫漫，走到了今天。過去的一頁已成功地翻過，走出了“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”心衰常規(guī)治療的誤區(qū)。今天，生物學(xué)治療的新紀(jì)元已延續(xù)了10余年。未來，路在何方？藥物治療遭遇瓶頸？非藥物治療，如左心室輔助裝置發(fā)展迅速。但，僅局限于終末期的人群。這，就是我們面臨的今天。
 

一、里程碑式的進(jìn)展已延續(xù)了10余年

今天的重大突破：（1）心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑是治療的基礎(chǔ)，能延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。從而使心衰進(jìn)入了生物學(xué)治療的新紀(jì)元。這一里程碑式治療概念的轉(zhuǎn)變，在21世紀(jì)初的各國(guó)指南中，均已得到了確認(rèn)。而且，在過去十年中，臨床試驗(yàn)心衰死亡率已降低了46%。這十余年來，我們必須認(rèn)識(shí)到以下幾點(diǎn)：

1．不是所有的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑都有益于慢性心衰
心衰時(shí)，有多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，例如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、利鈉肽、腫瘤壞死因子等，在心衰患者中均有循環(huán)水平或組織水平的升高。
1984年Cohn等的研究表明心衰患者血去甲腎上腺素的水平與心衰死亡率正相關(guān)。1987年應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心衰的臨床試驗(yàn)CONSENSUS，不同于以往應(yīng)用正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑治療的試驗(yàn)，成功地降低了27%的心衰病死率，奠定了神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療心衰的基礎(chǔ)，至今已20余年。
然而，在這一時(shí)期有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子拮抗劑的臨床試驗(yàn)屢告失敗。包括ACEI+中性內(nèi)肽酶（NEP）抑制劑的OVERTURE試驗(yàn)，非選擇性和選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑的ENABLEl/ENABLE2、EARTH試驗(yàn)，腫瘤壞死因子儀（TNF-oL）拮抗劑的試驗(yàn)RENAISSANCE、RECOVER、RF,NFWAT試驗(yàn)，以及ATTACH試驗(yàn)，更因其對(duì)治療組死亡率和病殘率的不良影響，而提前終止。究其失敗原因可能有：選擇了不合適的人群；藥物的毒性及劑量不合適；血管過度擴(kuò)張誘發(fā)低血壓、鈉水潴留等。2010年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院（ACC）公布的**RE試驗(yàn)則表明腎素直接抑制劑無助于防止心肌梗死后的左心室重構(gòu)。
但是ACEI和B受體阻滯劑卻仍然屹立，也說明了腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）通路在心衰發(fā)生發(fā)展中的重要性。另外，醛固酮受體拮抗劑除RALES試驗(yàn)[紐約心功能分級(jí)（NYHA）Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者]和EPHESUS試驗(yàn)（急性心肌梗死后心衰患者）獲得成功外，2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）公布的EMPHASIS-HF試驗(yàn)更使NYHAⅡ級(jí)的心衰患者病死率降低。

2．當(dāng)前我們必須把握神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的新點(diǎn)、亮點(diǎn)、實(shí)踐要點(diǎn)
從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)繼以指南的發(fā)表，使醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐向前邁進(jìn)了一大步。因而，今天的國(guó)際指南均強(qiáng)調(diào)——必須遵循“指南指導(dǎo)下的醫(yī)學(xué)治療”（guidelinedirectedmedicaltherapy）。由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，各種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的地位有升有降，臨床實(shí)踐的細(xì)節(jié)也或多或少有些改變。
所有慢性心衰患者均必須應(yīng)用的3種藥物（有禁忌證患者除外）：ACEI（CONSENSUS，SOLVD試驗(yàn)提供了證據(jù)），B受體阻滯劑（CIBISⅡ，MERIT-HF，CORPERNICUS試驗(yàn)提供了證據(jù)），以及醛固酮受體拮抗劑（RALES，EPHESUS，EMPHASIS試驗(yàn)提供了證據(jù)）。
突出了β受體阻滯劑的優(yōu)越性。β受體阻滯劑改善心肌重構(gòu)優(yōu)于ACEI。β受體阻滯劑是唯一的能減少猝死的心血管藥物，且可早期、顯著地降低總死亡率。另外，β受體阻滯劑與很多藥物均有協(xié)同作用。如ACEI+β受體阻滯劑患者病死率為24%，而單用ACEI患者病死率為36%。RALES試驗(yàn)顯示，醛固酮受體拮抗劑加用B受體阻滯劑病死率為27%，而單用醛固酮受體拮抗劑的患者病死率為58%。介入治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-CARE試驗(yàn)顯示加用p受體阻滯劑可減低患者的病死率。
低劑量ACEI加β受體阻滯劑較單純?cè)黾覣CEI劑量在改善心衰患者癥狀和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面效果更為顯著。而且，有關(guān)β受體阻滯劑的臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)并未采用高劑量ACEI。因而，近年來的心衰指南均強(qiáng)調(diào)一旦確診為收縮性心衰，應(yīng)盡早聯(lián)用β受體阻滯劑和ACEI。

3．血管緊張素受體拮抗劑（ARB）不再是一線推薦藥物
臨床試驗(yàn)表明，ACEI加螺內(nèi)酯（MRA）能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。因而心衰指南已將ARB列為“效益較少肯定”（lesscertainbenefit）的藥物。
ARB與ACEI的臨床試驗(yàn)從未表明ARB的臨床療效優(yōu)于ACEI，最多不亞于ACEI（VALIANT、ONTARGET試驗(yàn)），或不能耐受ACEI患者，換用ARB有效（CHARM-alt試驗(yàn)）。更有次于ACEI者（ELITE-Ⅱ、OPTIMAL試驗(yàn)）。二者合用時(shí)，效益未見增加，而副作用，如低血壓、眩暈、腎功能損害、高血鉀等的發(fā)生率卻增加（VALIANT、ONTARGET試驗(yàn)）。HEAAL試驗(yàn)比較了洛沙坦50mg與150mg，大劑量組心衰患者住院危險(xiǎn)較低，但兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
當(dāng)前的指南僅推薦ARB應(yīng)用于因咳嗽不能耐受ACEI者，但如因低血壓、腎功能損害、高血鉀則不宜換用，另外推薦應(yīng)用于不能耐受MRA者。

4．臨床實(shí)踐要點(diǎn)
（1）ACEI、ARB入選患者，腎功能必須正常（肌酐≤221μmol/L或≤2.5mg/dl，或eGFR≥30ml/min·1.73m2），血鉀正常。并定期檢測(cè)。
（2）β受體阻滯劑：強(qiáng)調(diào)β階段早期應(yīng)用；認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期治療的生物學(xué)效應(yīng)；逐步滴定劑量，達(dá)到目標(biāo)心律。
（3）MRA：應(yīng)權(quán)衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險(xiǎn)。因自RALES試驗(yàn)公布以后，心衰患者住院期間，高鉀血癥的病死率增加了6倍。為防止高鉀血癥，MRA必需與襻利尿合用，停用鉀鹽，ACEI可減量，應(yīng)用小劑量螺內(nèi)酯10-20mg每天一次或隔日一次。

5．ACEI、ARB和MRA三者禁止聯(lián)用，因其會(huì)增加腎損害和高鉀血癥的危險(xiǎn)

6．不推薦應(yīng)用腎素直接抑制劑

　　二、急性心衰≠慢性心衰

急性心衰的定義尚不統(tǒng)一，但都強(qiáng)調(diào)了“急、危、重”，就是指急性起病、迅速惡化、嚴(yán)重的心衰癥狀和體征，是致命性的情況，需急癥處理。

迄今為止，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療急性心衰的臨床試驗(yàn)均顯示其治療效果不佳。根據(jù)N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平指導(dǎo)治療的PRIMA試驗(yàn)（2010ACC會(huì)議）和NorthStar研究（2011ACC會(huì)議），結(jié)果顯示其均未能改善預(yù)后。2010年ACC會(huì)議公布的Nesiritide治療急性心衰的ASCEND-HF試驗(yàn)，患者共7141例，30d時(shí)病死和再住院率與安慰劑組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且顯著增加低血壓發(fā)生率（26.6%：15.3%，P＜0.01）。其他利鈉肽治療急性心衰的試驗(yàn)，有的結(jié)果提示其對(duì)腎臟有損害，其對(duì)病死率的影響尚不明。

關(guān)于慢性心衰惡化加重的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示加壓素受體拮抗劑僅能改善低鈉血癥。最新的2013美國(guó)心衰指南，僅將加壓素受體拮抗劑作為Ⅱb類推薦，短期應(yīng)用于心衰伴高容量及嚴(yán)重低鈉血癥患者。

我們必須明確，正如Braunwald和Bristow所指出的，急性心衰不同于慢性心衰，神經(jīng)內(nèi)分泌的激活是適應(yīng)性的（adaptive）。急性心衰的治療靶點(diǎn)應(yīng)是糾正嚴(yán)重、致命性的血液動(dòng)力學(xué)紊亂，以爭(zhēng)取時(shí)間得以進(jìn)行長(zhǎng)期治療，或糾正誘發(fā)急性心衰的根本原因。2012ESC心衰指南指出雖然不像慢性心衰有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但治療急性心衰的關(guān)鍵藥物應(yīng)是“氧氣、利尿劑和血管擴(kuò)張劑，應(yīng)選擇性地應(yīng)用阿片類、正性肌力藥，一般不需要機(jī)械性循環(huán)支持”。雖然2012AHA會(huì)議報(bào)道的RELAX-AHF臨床試驗(yàn)中全因死亡率和心血管死亡率均明顯降低，為AHF治療提供了新的希望，但2013ACCF/AHA心衰指南并未提及。

急性心衰可分為兩大類，即有肺淤血不伴休克者和伴有低血壓、低灌注或休克者。

第一類情況可應(yīng)用：（1）靜注速尿；（2）如血氧飽和度＜90%、動(dòng)脈血氧分壓（Pa02）＜60mmHg，可輸入高流量氧氣；（3）可應(yīng)用低分子肝素以預(yù)防血栓栓塞；（4）如有肺水腫或呼吸＞20次/min，可應(yīng)用無創(chuàng)性通氣，如氣道正壓通氣（CPAP），但如收縮壓＜85mmHg則不能應(yīng)用；（5）如患者焦慮不安，可予靜注阿片類，但需監(jiān)測(cè)呼吸；（6）如收縮壓＞110mmHg，可予靜滴硝酸酯類藥物；（7）如收縮壓＞110mmHg，且不伴重度瓣膜狹窄，可予靜脈滴注硝普鈉，急性心肌梗死時(shí)慎用；（8）強(qiáng)調(diào)不推薦應(yīng)用正性肌力藥，除非患者血壓低于85mmHg。

第二類情況可應(yīng)用：（1）如低血壓與房性或室性心律失常有關(guān)，可予電復(fù)律；（2）收縮壓＜85mmHg者，可予靜脈滴注正性肌力藥多巴酚丁胺；洋地黃并無治療急性心衰的指征，除非為心房顫動(dòng)并發(fā)快速室率；2012年歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)時(shí)專家們認(rèn)為，目前的臨床醫(yī)師對(duì)于急性心衰，正性肌力藥應(yīng)用過多，擴(kuò)血管藥應(yīng)用偏少；而國(guó)內(nèi)還有醫(yī)師錯(cuò)誤地將西地蘭作為首選藥物；（3）如應(yīng)用正性肌力藥后，仍有重度低灌注，而病因又為可逆性，可短期應(yīng)用機(jī)械循環(huán)支持以過渡至恢復(fù)；（4）如低灌注與β受體阻滯劑有關(guān)，可用左西孟坦或磷酸二酯酶抑制劑以逆轉(zhuǎn)β受體阻滯劑效應(yīng)；（5）心源性休克患者可用升壓藥多巴胺或去甲腎上腺素；（6）病情迅速惡化者，可予短期機(jī)械循環(huán)支持。

　　三、舒張性心衰診斷的新認(rèn)識(shí)

舒張性心衰又稱左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常的心衰。其診斷標(biāo)準(zhǔn)除了有心衰的癥狀、體征、LVEF正常（≥45%）以外，還強(qiáng)調(diào)了心臟結(jié)構(gòu)的變化，即“左心腔大小正常；左心室肥厚、左心房擴(kuò)大”。至于超聲心動(dòng)圖有無左心室舒張功能異常的證據(jù)，目前并不強(qiáng)調(diào)。因?yàn)槠駷橹?，沒有一個(gè)超聲心動(dòng)圖的參數(shù)足夠精確、重復(fù)性好、能獨(dú)立診斷舒張功能不全。另外，排除診斷也非常重要，即“超聲心動(dòng)圖檢查需無心瓣膜疾病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病或限制型（浸潤(rùn)性）心肌病等”。

目前最常見的誤區(qū)是——凡LVEF正常的心衰，都一律診斷為舒張性心衰。例如瓣膜反流性疾病，雖LVEF正常，但左心室早就明顯擴(kuò)大，根本不屬于舒張性心衰。所以，排除心瓣膜疾病特別重要。

　　四、高血壓心力衰竭

積極控制高血壓可使高血壓心力衰竭的發(fā)生率降低55%，亦可降低病死率。高血壓合并左心室肥厚和心肌間質(zhì)纖維化，是舒張性心衰最常見的病因。多見于老年女性、糖尿病患者，且患者常伴有冠狀動(dòng)脈疾病或心房顫動(dòng)。有關(guān)舒張性心衰的臨床試驗(yàn)均為陰性。治療應(yīng)著重控制血壓、心律和心律，以及應(yīng)用利尿劑緩解癥狀。

高血壓合并收縮性心衰，降壓應(yīng)避免使用α受體阻滯劑、莫索尼定以及負(fù)性肌力作用的鈣拮抗劑（地爾硫革，維拉帕米），但氨氯地平、非洛地平可以應(yīng)用。

五、非藥物治療的進(jìn)展

1．心臟再同步化治療：最近，美國(guó)、歐洲都更新了心臟再同步化治療的指南擴(kuò)大了其適應(yīng)癥，從NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)擴(kuò)展至Ⅱ級(jí)（MADIT-CRT、REVERSE和RAFT試驗(yàn)均支持）。但對(duì)QRS波的要求則更為嚴(yán)格，須伴有左束支傳導(dǎo)阻滯，如不伴左束支傳導(dǎo)阻滯，則QRS時(shí)間應(yīng)≥150ms。

2．左心室輔助裝置治療：左心室輔助裝置治療發(fā)展非常迅速。第一代系搏動(dòng)性血流，第二代系持續(xù)性血流，第三代HVAD系持續(xù)性血流離心泵。左心室輔助裝置重量約250g，容量＞50ml，但每分流量可達(dá)10L，可直接置人左心室心包腔內(nèi)。

左心室輔助裝置治療可使等待心臟移植患者的病死率降低10%-15%。左心室輔助裝置治療與心臟移植術(shù)中期預(yù)后相同。對(duì)進(jìn)行性心衰患者，左心室輔助裝置治療可作為心臟移植前的橋梁。

六、未來，路在何方？

藥物治療雖可延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，卻不能使心肌細(xì)胞再生。而心肌細(xì)胞死亡是心衰從“代償”向“失代償”轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵因素，是心衰的根本原因。因而，要進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后，只能寄希望于干細(xì)胞治療。

2011年ACC會(huì)議發(fā)布的TheSTAR研究，為前瞻性、非隨機(jī)、開放試驗(yàn)，191例患者接受骨髓衍生干細(xì)胞治療，200例作為對(duì)照。結(jié)果顯示治療組所有參數(shù)均有顯著改善（包括血液動(dòng)力學(xué)、左心室功能、運(yùn)動(dòng)能力、心律失常、病死率）。近5年隨訪，治療組患者平均年病死率為0.75%，對(duì)照組則為3.68%?！蹲匀弧罚∟ature）雜志2012年報(bào)道鼠心肌成纖維細(xì)胞（占心臟細(xì)胞50%以上）可重編程成為心肌細(xì)胞。2012年干細(xì)胞治療獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。然而，要真正成熟地用于臨床，需積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，列入指南則尚有待時(shí)日。

誠然，未來心肌細(xì)胞再生是方向？但把握今天更為重要！今天，這10余年來又積累了不少循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，為指南提供了新的評(píng)價(jià)、新的概念，也隨之改變了某些臨床實(shí)踐。所以今天臨床醫(yī)師面對(duì)的挑戰(zhàn)是如何真正遵循“指南指導(dǎo)下的醫(yī)學(xué)治療”。把握指南的新點(diǎn)、亮點(diǎn)，提高心衰的治療水平。