終末期腎病發(fā)病率和死亡率的大量增加，腎臟替代治療的昂貴費用給患者和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。延緩慢性腎臟病進(jìn)展為終末期腎病是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。盡管適當(dāng)?shù)目刂蒲獕?、?yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、限制蛋白攝入是目前延緩慢性腎臟病進(jìn)展的主要措施，但效果有限。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎內(nèi)科主任王漢民教授說，慢性腎臟病進(jìn)展與腎性貧血有密切關(guān)聯(lián)，近期研究提示，重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）能有效治療腎性貧血，現(xiàn)已成為延緩慢性腎臟病進(jìn)展的主要措施之一。

　　慢性腎臟病進(jìn)展會產(chǎn)生腎性貧血

　　王漢民教授指出，各種腎臟病進(jìn)展到慢性腎功能不全，如糖尿病腎病患者腎小球濾過率（GFR）<45毫升/分鐘或非糖尿病腎病患者GFR<30毫升/分鐘時，就會出現(xiàn)貧血（男性及絕經(jīng)女性血紅蛋白<120克/升，絕經(jīng)期前女性及青春期前患者<110克/升）。在能排除其他因素（如消化道出血、缺鐵、營養(yǎng)不良等）導(dǎo)致的貧血時，多考慮為腎性貧血。腎性貧血的主要發(fā)生機(jī)制是腎臟產(chǎn)生促促紅細(xì)胞生成素（EPO）減少，大約90%的促促紅細(xì)胞生成素由腎臟皮質(zhì)及外髓部腎小管周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，慢性腎臟疾病是由于腎間質(zhì)纖維化和腎小管周圍毛細(xì)血管的數(shù)量減少破壞了該促紅細(xì)胞生成素的生成位點，導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生減少。各種慢性腎臟疾病進(jìn)展到一定階段均易出現(xiàn)不同程度的貧血，但早期患者多無癥狀，只有定期檢查和評估，才能早期發(fā)現(xiàn)腎性貧血，及時治療，減少各種并發(fā)癥的發(fā)生，降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

　　治療腎性貧血延緩疾病進(jìn)展

　　王漢民教授介紹，腎間質(zhì)纖維化在慢性腎臟病的進(jìn)展中具有重要作用。腎間質(zhì)纖維化除導(dǎo)致腎小管毀損外，還使腎小管周圍毛細(xì)血管的數(shù)量減少，血小板反應(yīng)素-1過度產(chǎn)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）合成減少，腎小管及腎小管周圍毛細(xì)血管阻塞，加重腎小管細(xì)胞的缺血性損害和氧供給的減少，而且殘存的腎小管細(xì)胞可增加氧的消耗。腎小管周圍毛細(xì)血管的阻塞可增加腎小球毛細(xì)血管的壓力，最終導(dǎo)致腎小球硬化。

　　慢性腎臟病進(jìn)展的最終組織學(xué)特征表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。腎單位毀損是慢性腎臟病發(fā)展的直接后果。動物實驗顯示，大部分腎切除大鼠，其腎單位減少導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壓力增加，殘余腎小球肥大，足細(xì)胞損傷和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生過度。在這一過程中，血小板源生長因子（PDGF）和β轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）起著重要作用。ACEI類藥物或低蛋白食物就可防止腎小球硬化的發(fā)生。

　　在rHuEPO問世之前，人們曾用多種貧血治療藥物（如鐵劑、葉酸和維生素B12等）治療腎性貧血，但療效均不理想，rHuEPO的應(yīng)用使腎性貧血的治療效果大為改觀。目前已知，糾正貧血能增加組織氧的供應(yīng)并減輕低氧；血紅蛋白的提高有助于腎組織的氧傳送，從而減輕腎組織破壞，延緩慢性腎病進(jìn)展。動物試驗證實，給予慢性腎功能衰竭大鼠rHuEPO治療，8周后其血紅蛋白顯著提高，腎功能明顯改善，腎臟病理損害明顯減輕。研究結(jié)果顯示，應(yīng)用rHuEPO治療的大鼠血清及腎組織中血紅蛋白氧合酶-1的活性與表達(dá)明顯增高，從而增加腎小管上皮細(xì)胞的抗炎能力。

　　有研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素有抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡作用。貧血和氧化應(yīng)激之間的聯(lián)系源自于以血液中的紅細(xì)胞為主的抗氧化成分，其抗氧化效應(yīng)是通過谷胱甘肽系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶或過氧化氫酶、紅細(xì)胞膜上的小分子蛋白、維生素E或輔酶Q與活性氧的反應(yīng)來實現(xiàn)的；紅細(xì)胞還可以通過戊糖磷酸途徑或谷胱甘肽還原酶補(bǔ)充氧化型谷胱甘肽的消耗。實驗資料顯示，促紅細(xì)胞生成素與其受體結(jié)合可激活核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB），增強(qiáng)谷胱甘肽或超氧化物歧化酶蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用。促紅細(xì)胞生成素有提高紅細(xì)胞壽命的能力，主要通過抗凋亡蛋白的過度表達(dá)和促凋亡分子的磷酸化介導(dǎo)。促紅細(xì)胞生成素的抗凋亡效應(yīng)在其他有促紅細(xì)胞生成素受體的細(xì)胞如神經(jīng)細(xì)胞中也觀察到，在腎臟的內(nèi)皮細(xì)胞和近曲小管上皮細(xì)胞均有促紅細(xì)胞生成素受體的表達(dá)。近年來的體外研究顯示，促紅細(xì)胞生成素類藥物有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的抗凋亡作用，體外和體內(nèi)實驗研究還提示，它還有促血管生成的特性。因此，應(yīng)用rHuEPO治療腎性貧血的最終結(jié)果是可減輕腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化。

　　效果得到臨床試驗證實

　　王漢民教授認(rèn)為，腎小管細(xì)胞的缺氧是腎間質(zhì)纖維化和腎小管細(xì)胞毀壞的主要原因，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素類藥物治療糾正貧血可以增加腎小管細(xì)胞氧的供給，減輕腎小管損傷，保護(hù)由于腎小管損傷導(dǎo)致的腎單位的丟失。此外，由于減少了低氧導(dǎo)致腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的增生和促纖維化因子釋放，氧化應(yīng)激的減輕以及抗細(xì)胞凋亡作用，均為延緩慢性腎臟病進(jìn)展帶來了益處。

　　20世紀(jì)90年代初進(jìn)行的多項臨床研究均顯示，應(yīng)用rHuEPO治療腎性貧血可以延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。其中一項前瞻性研究包括83例嚴(yán)重腎功能受損（平均GFR為10毫升/分鐘）和貧血[平均紅細(xì)胞壓積（Hct）為26.8%]的患者，經(jīng)過兩個月穩(wěn)定期后，隨機(jī)分為兩組，43例接受rHuEPO治療（Hct目標(biāo)水平為35%），40例未接受rHuEPO治療，隨訪48周，rHuEPO治療組達(dá)到目標(biāo)值（如16周）后進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，患者GFR下降率比未接受rHuEPO治療組降低了3/4。另一項前瞻性研究包括73例貧血（平均Hct為27.4%）和嚴(yán)重腎功能受損（平均肌酐清除率為18.2毫升/分鐘）的患者，經(jīng)過8周穩(wěn)定期后，這些患者隨機(jī)被分為接受（42例）或不接受（31例）rHuEPO治療組。rHuEPO治療組患者的Hct目標(biāo)水平為33%~35%，隨訪期為36周。研究結(jié)果表明，肌酐水平升高1倍者治療組為52%，而不接受rHuEPO治療組為90%（P<0.0005）；需要透析者接受rHuEPO治療組僅為33%，而不接受rHuE鄄PO治療組為64%（P<0.0005）。研究還提示，應(yīng)用rHuEPO治療可以延緩慢性腎臟病引起的腎功能下降。

　　應(yīng)用指征與方法有講究

　　王漢民教授強(qiáng)調(diào)，慢性腎臟疾?。ǚ峭肝稣撸┗颊叱霈F(xiàn)腎性貧血，即應(yīng)開始用rHuEPO治療，且治療越早，延緩慢性腎臟病進(jìn)展的療效越明顯。

　　王漢民教授說，治療的靶目標(biāo)值根據(jù)不同國家或地區(qū)、不同經(jīng)濟(jì)狀況有所差異，1999年歐洲指南將其目標(biāo)值定為：Hb>110克/升，Hct>33%；2001年美國腎臟疾病患者生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/DOQI)將其目標(biāo)值定為：Hb應(yīng)達(dá)到110~120克/升，Hct應(yīng)達(dá)到33%~36%。

　　慢性腎臟疾?。ǚ峭肝稣撸┗颊邞?yīng)用rHuEPO治療，大多數(shù)學(xué)者主張采用皮下注射，因為rHuEPO療效與藥物峰濃度無關(guān)，而與其有效血濃度維持時間相關(guān)，皮下注射時藥物峰濃度雖然僅為靜脈注射的1/10，但藥物半衰期卻明顯延長，因此皮下注射給藥能在節(jié)省rHuEPO用量的前提下發(fā)揮最大療效。近年的一些大樣本前瞻性對照臨床研究顯示，在達(dá)到相同的治療靶目標(biāo)值時，皮下注射rHuEPO比靜脈注射用量減少15%~50%。而且對于透析前的部分腎性貧血患者，采用每周1次皮下注射rHuEPO，也能使Hb維持在目標(biāo)值。

　　1999年歐洲相關(guān)指南規(guī)定，rHuEPO的初始劑量為每周50~150國際單位/千克；2001年美國相關(guān)指南規(guī)定為：皮下注射每周80~120國際單位/千克，分2~3次注射；靜脈注射每周120~180國際單位/千克，分3次使用。一般來說，貧血較重、高血壓不嚴(yán)重者劑量應(yīng)偏大，反之宜偏?。混o脈給藥劑量宜偏大，皮下給藥應(yīng)偏??；治療劑量宜個體化。開始使用rHuEPO后，應(yīng)每1~2周監(jiān)測Hb/Hct的變化，直至達(dá)到穩(wěn)定的目標(biāo)值，此后應(yīng)每2~4周監(jiān)測Hb/Hct。每周Hb上升速度以3克/升（或Hct1%）為宜，若每月Hb上升小于7克/升（或Hct<2%）時，rHuE鄄PO劑量應(yīng)增加50%；若每月Hb上升超過30克/升（或Hct>8%）時，rHuEPO劑量應(yīng)減少25%?？赏ㄟ^改變每次給藥劑量或每周給藥次數(shù)來調(diào)整rHuEPO的用量，若Hb或Hct達(dá)到靶目標(biāo)值后應(yīng)減少rHuEPO用量，每次可減少20%~30%，以維持Hb或Hct穩(wěn)定在靶目標(biāo)值為宜。

　　王漢民教授特別提醒，慢性腎臟病患者出現(xiàn)貧血的臨床問題，應(yīng)當(dāng)引起重視，糾正腎性貧血可以減輕腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化。rHuEPO治療腎性貧血已有近20年歷史，大量研究表明其療效肯定。而且國產(chǎn)rHuEPO上市后，其價格便宜，療效好，不良反應(yīng)少。慢性腎臟病伴貧血患者皮下注射給藥，簡單方便，能有效地糾正貧血，可使患者不依賴輸血，生活質(zhì)量明顯提高，同時可延緩慢性腎臟病進(jìn)展，推遲患者進(jìn)入需透析的腎臟病終末階段，明顯減輕家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。