患兒男性,14歲,因發(fā)作性雙足趾疼痛8年伴頭暈3個(gè)月入院。
　　患兒于8年前出現(xiàn)雙足發(fā)作性疼痛,活動(dòng)或冷熱**時(shí)加重。5年前漸出現(xiàn)雙下肢肌肉及雙手指**樣疼痛,腫脹,冷熱**疼痛加重,需按壓后緩解,間歇期活動(dòng)自如。3個(gè)月前因感冒覺頭暈,視物模糊,腹瀉,疼痛發(fā)作時(shí)血壓升高達(dá)180/60 mmHg,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予硫酸鎂靜點(diǎn)后血壓降至正常,以后常于發(fā)熱、肌肉疼痛時(shí)血壓升高,上述癥狀加重?；純喊l(fā)病以來食欲不振。
　　家族史 家族中多人出現(xiàn)類似表現(xiàn)(見圖1),家系4代中有7人(例1～7)均在10余歲出現(xiàn)手足疼痛,其中例1在24歲死亡;例2在60余歲死亡;例3在40余歲出現(xiàn)視物不清,45歲發(fā)現(xiàn)肥厚性心肌病,心肌缺血,54歲發(fā)現(xiàn)腎功能不全和高血壓病,56歲腦梗死,57歲腦出血,59歲死于尿毒癥。例4在24歲死于“藥物中毒”;例7在45歲死于腦出血。

　　入院查體 體溫37.5℃,血壓150/110 mmHg,體重28 kg,發(fā)育正常,營(yíng)養(yǎng)差,面色黃暗,全身皮膚干燥無汗;心界不大,心音有力,律齊,雙肺呼吸音清;腹軟,肝肋下2 cm,劍下3 cm,脾肋下2 cm;雙下肢肌力、肌張力未見異常,雙小腿可見肌萎縮,神經(jīng)系統(tǒng)檢查除腓腸肌觸痛外未見異常。
　　實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 血常規(guī)WBC 6.6×109/L,N 80%,L 20%,Hb 100 g/L, 肝功、腎功、心肌酶、乙肝五項(xiàng)、類風(fēng)濕因子、血載脂蛋白、血乳酸、血氨、腎素、血管緊張素、醛固酮、血漿ACTH、血兒茶酚胺,T3、T4,血降鈣素均正常。X線胸片、腹部B超、心電圖、超聲心動(dòng)圖、腦電圖、肌電圖、雙腎動(dòng)脈造影、雙側(cè)腎上腺M(fèi)RI掃描均正常。眼底檢查顯示晶狀體輕度渾濁,眼底小動(dòng)脈迂曲。X線腕骨片:骨齡為8歲左右。腦血管超聲呈現(xiàn)低阻力血流改變;多普勒測(cè)量結(jié)果:橈動(dòng)脈、足背動(dòng)脈血流量減低。發(fā)汗試驗(yàn)陽性,血沉35 mm/lh,尿白蛋白30.6 mg/L(正常 0～30 mg/L),抗狼瘡凝集物陽性?？剐牧字贵w陽性,抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體弱陽性,立臥位腎素―血管緊張素―醛固酮試驗(yàn)提示:腎素―血管緊張素系統(tǒng)活性升高,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)64.3 U/L(0～45U/L),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)50.9 U/L(0～40 U/L),D-D二聚體0.5 mg/L(正常<0.5 mg/L)。
　　1. 左腓腸神經(jīng)組織學(xué)檢查(HE、LFB和剛果紅染色)結(jié)果:
　　見3個(gè)橫切和1個(gè)縱切的神經(jīng)束,在神經(jīng)外衣的結(jié)締組織中可見數(shù)個(gè)小血管。LFB染色發(fā)現(xiàn)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量綠色深染的顆粒(圖2),沉積物剛果紅染色不著色。類似的血管改變也出現(xiàn)在神經(jīng)束內(nèi),沒有發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。神經(jīng)束衣無明顯增厚,在神經(jīng)束衣內(nèi)可以看到成行排列的綠色顆粒堆積,神經(jīng)束內(nèi)有髓神經(jīng)纖維無明顯減少,無典型的洋蔥球樣結(jié)構(gòu)和有髓神經(jīng)纖維變性。

　　2. 右腓腸神經(jīng)的半薄切片檢查結(jié)果:
　　3個(gè)橫切的神經(jīng)束,在神經(jīng)外衣的結(jié)締組織中可見數(shù)個(gè)小血管,小血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)可見大量的致密嗜鋨性顆粒(圖3)。神經(jīng)束衣無明顯增厚;在神經(jīng)束衣內(nèi)也可以看到成排分布的致密嗜鋨性顆粒小體,部分顆粒中心存在透明區(qū),在神經(jīng)束內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也存在大量的致密顆粒,神經(jīng)束內(nèi)有髓神經(jīng)纖維無明顯減少,沒有發(fā)現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸索變性,偶見小有髓神經(jīng)纖維再生簇結(jié)構(gòu),沒有發(fā)現(xiàn)洋蔥球樣結(jié)構(gòu),部分無髓神經(jīng)纖維明顯增粗。神經(jīng)內(nèi)衣結(jié)締組織無增生,也無炎細(xì)胞浸潤(rùn)。病理診斷:神經(jīng)束衣和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)異常顆粒沉積(左腓腸神經(jīng))。

　　評(píng)論:在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)束衣內(nèi)出現(xiàn)異常堆積的致密顆粒為主要超微病理改變,上述改變符合溶酶體病的特點(diǎn),結(jié)合臨床表現(xiàn)可以考慮為Fabry病。
　　3. 左腓腸神經(jīng)的電鏡檢查結(jié)果:
　　1個(gè)橫切的神經(jīng)束,在神經(jīng)束外的結(jié)締組織中可見數(shù)個(gè)小血管,幾乎所有的毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞內(nèi)以及小動(dòng)脈和小靜脈的平滑肌細(xì)胞內(nèi)存在數(shù)量不等的致密髓樣小體,部分髓樣小體在高倍放大后表現(xiàn)為板層樣結(jié)構(gòu),個(gè)別毛細(xì)血管病變的內(nèi)皮細(xì)胞向管腔內(nèi)突起,相同的病理改變也出現(xiàn)在神經(jīng)束內(nèi)的小血管壁細(xì)胞內(nèi)。神經(jīng)束衣無明顯增厚,在神經(jīng)束衣內(nèi)可以看到成排分布的髓樣小體(圖4),其細(xì)微結(jié)構(gòu)和血管壁細(xì)胞內(nèi)髓樣小體相同。神經(jīng)束內(nèi)有髓神經(jīng)纖維無明顯減少,沒有發(fā)現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸索變性和小有髓神經(jīng)纖維再生簇結(jié)構(gòu),個(gè)別小有髓神經(jīng)纖維髓鞘變薄,沒有發(fā)現(xiàn)洋蔥球樣結(jié)構(gòu),無髓神經(jīng)纖維明顯減少,在個(gè)別無髓神經(jīng)纖維的軸索內(nèi)出現(xiàn)致密的髓樣小體,可見Schwann細(xì)胞的突起增生形成板層樣排列。神經(jīng)內(nèi)衣結(jié)締組織無增生,也無炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　病理診斷:
　　溶酶體病變(左腓腸神經(jīng))。
　　在血管壁細(xì)胞和神經(jīng)束衣內(nèi)出現(xiàn)異常堆積的具有板層樣結(jié)構(gòu)的髓樣小體為主要超微病理改變,上述改變符合溶酶體病的特點(diǎn),進(jìn)一步證實(shí)Fabry病的診斷。
　　病例討論
　　該病例有以下特點(diǎn):(1)男孩,14歲,慢性起病,病程已8年余。(2)以雙足發(fā)作性疼痛為主要表現(xiàn),活動(dòng)或冷熱**時(shí)加重,半年來疼痛已波及雙小腿和大腿,3個(gè)月來出現(xiàn)腹瀉、頭暈及視物模糊,疼痛發(fā)作時(shí),血壓增高達(dá)180/60 mmHg。(3)家系中有7人有類似表現(xiàn)。(4)查體血壓高,營(yíng)養(yǎng)差,全身皮膚干燥無汗,雙小腿可見肌萎縮,腓腸肌觸痛陽性。(5)眼底檢查示晶狀體輕度渾濁,眼底小動(dòng)脈迂曲。(6)尿白蛋白增高,AST、ALT增高。(7)病理檢查顯示血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)束衣內(nèi)有大量髓樣小體,為Fabry病的典型改變,故Fabry明確診斷。
　　Fabry病是X染色體連鎖隱性遺傳性疾病,致病基因定位于X921、33-22,為基因突變導(dǎo)致的α-半乳糖苷脂酶缺乏癥,該酶的缺陷導(dǎo)致三已糖基神經(jīng)酰胺不能水解而蓄積在體內(nèi)。受累的雜合子男性呈現(xiàn)臨床征象,其發(fā)病率約為1/4萬;少數(shù)不典型的雜合子男性可能無癥狀,或僅表現(xiàn)為心臟或腎臟受侵犯;雜合子女性患者無或僅有輕微的癥狀。
　　典型患者大都在兒童期至青春期間發(fā)病,初起以皮膚或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主,指、趾等四肢反復(fù)發(fā)作的燒灼樣或刀割樣疼痛,肢端感覺異常為最先出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,運(yùn)動(dòng)、疲勞、感染、發(fā)熱等常為誘發(fā)因素,每次發(fā)作歷時(shí)數(shù)日至數(shù)周,可伴有手足腫脹、發(fā)熱和血沉增快等,多數(shù)伴有少汗癥。
　　患兒大多有眼部癥狀,用裂隙燈檢查可及早發(fā)現(xiàn)角膜渾濁,初起在其上皮細(xì)胞渾層出現(xiàn)彌漫云霧狀變化,繼而有直或屈曲的細(xì)線自角膜四周向中心蔓延,這是本病的特征性表現(xiàn)。腎血管病變可在兒童期即出現(xiàn)蛋白尿,尿中有紅細(xì)胞和管型等;高血壓、左心肥大、心肌缺血和梗死,心力衰竭等心血管病變和腦梗塞等表現(xiàn)則在中年時(shí)逐漸發(fā)生。在疾病晚期,患者多有肺功能不全、失語、癲癇、偏癱等情況;大都在40～45歲時(shí)死于尿毒癥,心衰和猝死等。
　　本病的診斷靠測(cè)定組織α-半乳糖苷酶的活性和病理檢查,但因相當(dāng)一部分女性雜合子患者酶活性正常,所以診斷依靠病理檢查在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)束衣內(nèi)有無髓樣小體。
　　本病需與家族性末稍性自主神經(jīng)功能異常相鑒別,后者為常染色體病,臨床表現(xiàn)為四肢末端發(fā)作性疼痛,但無眼部及多臟器損害癥狀,也無特殊的病理改變。
　　本病患者應(yīng)避免曝曬和高溫,以減少誘發(fā)疼痛;苯妥英鈉或卡馬西平可減輕疼痛,噻氯匹定和阿司匹林可抑制血小板凝集,用以降低血液粘度預(yù)防血管栓塞。近幾年來,采用酶替代療法治療Fabry病的結(jié)果令人鼓舞,給此病患者帶來了福音,靜脈輸入外源性溶酶體酶,可被機(jī)體各類細(xì)胞攝取,到達(dá)它們的溶酶體腔隙,在此處催化蓄積的酶解物。人們期望能通過糾正這種代謝缺陷改善單個(gè)細(xì)胞的功能,從而阻止器官功能進(jìn)一步惡化,甚至逆轉(zhuǎn)該病的病程。