鐵，是人體內(nèi)不可缺少的微量金屬元素，細胞內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)取決于對鐵的攝取、輸出與利用動態(tài)平衡從而，對鐵的輸送，代謝，貯存等都要進行嚴格的調(diào)節(jié)。但當細胞中Fe2+過載后，將通過芬頓反應(yīng)使活性氧生成增多，促使脂質(zhì)過氧化，然后誘發(fā)細胞死亡。所以細胞內(nèi)鐵的含量增高可提高鐵死亡敏感性。

鐵超載和高血壓有密切關(guān)系，一些研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白含量與高血壓風險成正相關(guān)，說明鐵穩(wěn)態(tài)對高血壓發(fā)病有重要影響。采用動物試驗的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和正常血壓大鼠腦組織比較，高血壓大鼠腦組織鐵含量增加、脂質(zhì)過氧化物含量增加及與鐵死亡有關(guān)的指標變化。上述結(jié)果都表明，由于鐵穩(wěn)態(tài)失衡，鐵超載會對細胞造成損害，與高血壓鐵死亡有關(guān)。

鐵死亡不同于細胞凋亡，壞死、自噬新程序性死亡等，其形態(tài)以細胞腫脹、線粒體萎縮，嵴減少甚至消失及線粒體膜密度升高。生化主要表現(xiàn)為鐵超載，GSH耗竭和脂質(zhì)過氧化。因此除了鐵超載，GSH耗竭和脂質(zhì)過氧化都將對高血壓的發(fā)病產(chǎn)生影響。

GSH耗竭與鐵死亡的發(fā)生密切相關(guān)，這也被研究證實。GSH耗竭會導(dǎo)致機體內(nèi)半胱氨酸缺乏以及GPX4失活，半胱氨酸是細胞增殖分化的必需氨基酸之一，而GPX4失活則是利用GSH利用脂質(zhì)過氧化的原理，促進了體內(nèi)脂氧合酶的作用，從而促進鐵死亡的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者的主動脈中，GPX4的表達活性遠低于正常人，其GSH的生成量也遠少于正常人。這說明，GSH耗竭和GPX4失活導(dǎo)致的鐵死亡在高血壓發(fā)病中扮演著重要角色。

脂質(zhì)過氧化即ROS、活性氮及活性脂類在細胞膜上與多不飽和脂肪酸（PUFAs）發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物。這一過程是鐵死亡的核心步驟，4-羥基壬烯、MDA脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物對細胞膜有破壞作用，引起細胞的鐵死亡的出現(xiàn)。目前，基礎(chǔ)及臨床證據(jù)都已證實，脂質(zhì)過氧化可能介導(dǎo)高血壓的發(fā)生，如脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA已經(jīng)在高血壓方面表現(xiàn)出顯著增強并引起內(nèi)皮損傷。一些研究顯示高血壓病人血漿脂質(zhì)過氧化物的含量顯著高于健康對照者，說明鐵死亡與高血壓病理生理過程有關(guān)。

脂質(zhì)過氧化自由基含量增加與鐵死亡發(fā)生相關(guān)。目前，研究中已發(fā)現(xiàn)某些藥物有抗鐵死亡作用，這包括卡維地洛，卡維地洛為抗高血壓經(jīng)典藥物，以阻斷β-腎上腺素能受體、擴張血管為主，在降低血壓的同時，現(xiàn)有研究證明，卡維地洛是一種抗氧化劑，抑制鐵死亡可通過消除脂質(zhì)過氧化自由基及鐵離子螯合作用來實現(xiàn)，但是它能否通過抑制鐵死亡途徑治療高血壓，仍需進一步的研究。除此以外他汀類藥物還有抗鐵死亡作用，一些研究顯示阿托伐他汀可通過改善血脂、主動脈一氧化氮信號及血管氧化還原穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，對鐵自噬介導(dǎo)鐵死亡有抑制作用，從而使心功能障礙得以改善，實現(xiàn)了對心臟的保護作用。除此之外，中草藥還被證明其中的活性成分還通過葛根素等多種方式參與鐵死亡。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病治療的中草藥，它對許多疾病有抗氧化，抗鐵死亡的功效。葛根素可通過降低鐵超載及脂質(zhì)過氧化來減輕鐵死亡，已有研究證實，它能使高鹽致高血壓小鼠及SHR血壓下降。

目前高血壓鐵死亡機制不明，是否能尋找到可靠的生物標志物，用于高血壓鐵死亡預(yù)測是關(guān)鍵。盡管在高血壓動物模型和體外實驗中均發(fā)現(xiàn)了鐵死亡的現(xiàn)象，但是參與這一進程的具體機制仍不明朗，還需進一步研究以探索可能的分子機制。此外，還發(fā)現(xiàn)某些藥物可通過抑制鐵的死亡和脂質(zhì)過氧化而改善高血壓的發(fā)生，但是至今為止，尚無臨床試驗以鐵死亡為靶點的抑制劑用于高血壓，這方面的研究還有待深入探討，以判斷通過遏制鐵死亡能否改善高血壓狀況。

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