他們的研究還揭示了一個(gè)廣義的概念：這種類型的疾病過程是其他神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病、進(jìn)行性核上麻痹，以極有可能是肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的共同路徑。

研究小組將合成的錯(cuò)誤折疊的纖維狀的α-突觸核蛋白(α-Syn)（帕金森氏病的致病蛋白）注入到正常的、“野生型”小鼠大腦中重演了在人類帕金森氏病患者中看到的細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

神經(jīng)元中豐富的α-Syn團(tuán)塊以及中腦多巴胺生成神經(jīng)元大量喪失是帕金森氏病的特征。然而對(duì)于α-Syn團(tuán)塊和神經(jīng)退行性變之間的因果關(guān)系一直以來并不清楚。

在新研究中，來自Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)在健康小鼠中單次注射合成的錯(cuò)誤折疊α-Syn纖維可導(dǎo)致病理α-Syn蛋白在細(xì)胞間傳播，在大腦的互聯(lián)區(qū)域中形成稱作路易體（Lewy bodies）的帕金森α-Syn團(tuán)塊。這些研究結(jié)果發(fā)表在本周的《科學(xué)》（Science）雜志上。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是神經(jīng)變性疾病研究（CNDR）中心主任、病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)教授Virginia M.-Y Lee博士，第一作者Kelvin C. Luk博士是CNDR的研究助理教授。

本論文的主要意義在于解決了長(zhǎng)期以來關(guān)于α-Syn路易體在黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變中所起作用的爭(zhēng)議，由此促使研究人員將焦點(diǎn)放到路易體上，以其為靶標(biāo)為帕金森氏病患者找到病情改善療法。

在大腦黑質(zhì)區(qū)域α-Syn團(tuán)塊引起了多巴胺神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失，伴隨紋狀體神經(jīng)元多巴胺水平降低，導(dǎo)致了帕金森氏病患者的運(yùn)動(dòng)障礙。

在注射后1個(gè)月研究小組觀察到了野生型小鼠的α-Syn病理學(xué)。在3個(gè)月后，六分之一的多巴胺生成神經(jīng)元喪失，6個(gè)月后一半的多巴胺生成神經(jīng)元喪失。此外，注射野生型小鼠運(yùn)動(dòng)技能測(cè)試握力、平衡和協(xié)調(diào)能力相比對(duì)照變差。研究人員在檢測(cè)到認(rèn)知缺陷之前結(jié)束了實(shí)驗(yàn)，認(rèn)知缺陷是疾病過程中80%的帕金森氏癥患者所共有的癥狀。

重演神經(jīng)元的神經(jīng)變性死亡過程確立了病理α-Syn傳播與帕金森氏病主要特點(diǎn)（多巴胺生成神經(jīng)元死亡和α-Syn團(tuán)塊形成）之間的一個(gè)機(jī)制性關(guān)聯(lián)。

病理模板

兩年前，該研究小組發(fā)現(xiàn)了少量錯(cuò)誤折疊的α-Syn可被健康神經(jīng)元吸收，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)復(fù)制引起神經(jīng)退行性變。α-Syn通常存在于大腦突觸中。一段時(shí)間之后，α-Syn在帕金森氏病及其他神經(jīng)退行性疾病患者的神經(jīng)元中形成特征性的路易體。他們發(fā)現(xiàn)異常的α-Syn團(tuán)塊是通過以小纖維做“種子”誘導(dǎo)正常α-Syn分子錯(cuò)誤折疊形成聚合物而產(chǎn)生的。隨著時(shí)間推移這一情形在大腦的神經(jīng)元之間傳播。病理性α-Syn作為模板改變正常α-Syn使其成為病理性的，疾病就是如此從一個(gè)受累神經(jīng)元向正常的傳播，隨后導(dǎo)致患病。

在其他機(jī)構(gòu)的早期研究中，當(dāng)將一些胎兒神經(jīng)細(xì)胞移植到帕金森氏病患者的大腦中時(shí)，一些移植細(xì)胞也會(huì)形成路易體。這也表明α-Syn的錯(cuò)誤形式可以某種方式從疾病神經(jīng)元向健康神經(jīng)元傳播。在發(fā)表于2012年《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）早些時(shí)候的一篇研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的研究小組證實(shí)將來自帕金森氏病小鼠模型的腦組織抽提物，以及人工合成的α-Syn纖維注入到年輕、無(wú)癥狀、過表達(dá)α-Syn的轉(zhuǎn)基因小鼠中可導(dǎo)致α-Syn病理傳播。在單次注射后三個(gè)月時(shí)，在小鼠大腦中檢測(cè)到包含異常α-Syn團(tuán)塊的神經(jīng)元。這些接種小鼠在接種后100-125天內(nèi)死亡，短于小鼠兩年的標(biāo)準(zhǔn)壽命。

與之不同，當(dāng)前的Science研究是采用健康的、野生型或非轉(zhuǎn)基因小鼠完成。這意味著是在健康小鼠中誘導(dǎo)這種帕金森氏病，研究人員的這種方法現(xiàn)在為研究最常見帕金森氏病形式——散發(fā)性帕金森氏病（sporadic PD）提供了一種重要的模型。

此外，通過利用分離的、合成的錯(cuò)誤折疊α-Syn（與天然α-Syn具有相同的特性），而不是來自帕金森氏病患者或小鼠的腦組織，研究人員確立了僅錯(cuò)誤折疊的α-Syn就可以在健康小鼠中引起帕金森氏病病理和進(jìn)展。研究小組現(xiàn)正致力于在這些小鼠模型中開發(fā)一種抗體治療以終止這些錯(cuò)誤折疊α-Syn的傳播。更為重要的是，這些細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠模型將推動(dòng)發(fā)現(xiàn)帕金森氏病治療的新靶點(diǎn)。