Nature：華人揭開抗瘧疾中藥的神秘機制
常山為虎耳草科植物常山的根，是一種傳統(tǒng)中藥，千年以來一直被人們用于治療瘧疾相關(guān)的發(fā)熱?，F(xiàn)在Sc**ps研究所TSRI的博后周輝皓（Huihao Zhou音譯）獲得了常山活性成分的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭開了常山治療瘧疾的神秘機制。
常山的活性成分被稱為常山酮halofuginone，是常山堿febrifugine的衍生物，對免疫系統(tǒng)有部分一直作用，不過此前人們并不了解這其中的確切機制。這項研究于本周發(fā)表在Nature雜志上，文章詳細(xì)描述了常山酮的原子結(jié)構(gòu)，并由此揭開了其作用機理。
氨?；菣C體合成蛋白的一種關(guān)鍵生物學(xué)過程，研究顯示常山酮就像個扳手，可以鉗住負(fù)責(zé)氨酰化的復(fù)合物。常山也稱為Dichroa febrifuga Lour，研究人指出這種傳統(tǒng)中藥治療瘧疾發(fā)熱的作用，就是因為常山酮等化合物干涉了瘧原蟲的蛋白合成過程，從而在感染者的血液中殺死瘧原蟲。
“約兩千多年前常山就被用來治療瘧疾發(fā)熱，而我們的研究首次揭示了這種藥物的作用機制，”領(lǐng)導(dǎo)這項研究的 TSRI教授Paul Schimmel說?，F(xiàn)在已經(jīng)有研究者用常山酮來進(jìn)行癌癥治療的臨床試驗，而常山酮的高分辨率結(jié)構(gòu)顯示，這一分子也可以幫助人們開發(fā)其他的疾病治療藥物。
基因在表達(dá)時，先轉(zhuǎn)錄為RNA，然后再翻譯為蛋白質(zhì)，而氨酰化是蛋白合成的關(guān)鍵步驟。在蛋白的翻譯過程中，一系列小分子tRNA負(fù)責(zé)將氨基酸運送到合成中的蛋白鏈上，就像穿珍珠一樣。不過在此之前，tRNA首先要抓牢氨基酸，氨?；褪前被岣街趖RNA上的生物學(xué)過程，其中氨酰tRNA 合成酶負(fù)責(zé)給tRNA添加氨基酸。Schimmel及其同事對這一過程的分子機制進(jìn)行了多年研究，這項成果為科學(xué)家們帶來了從早期進(jìn)化到新藥物研發(fā)等多方面的啟示。
氨?；幕具^程包括三個分子：tRNA、氨基酸和氨酰tRNA 合成酶。此外還有ATP作為燃料為整個過程提供能源。研究顯示，常山酮的兩半能夠分別阻斷tRNA合成酶的活性位點，阻止tRNA合成酶將脯氨酸添加到相應(yīng)tRNA上。有趣的是，研究顯示常山酮的結(jié)合也需要ATP，這樣的生化現(xiàn)象還是頭一次。
ATP-directed capture of bioactive herbal-based medicine on human tRNA synthetase
Huihao Zhou,Litao Sun,Xiang-Lei Yang，Paul Schimmel
Febrifugine is the active component of the Chinese herb Chang Shan (Dichroa febrifuga Lour.), which has been used for treating malaria-induced fever for about 2,000 years. Halofuginone (HF), the halogenated derivative of febrifugine, has been tested in clinical trials for potential therapeutic applications in cancer and fibrotic disease. Recently, HF was reported to inhibit TH17 cell differentiation by activating the amino acid response pathway, through inhibiting human prolyl-transfer RNA synthetase (ProRS) to cause intracellular accumulation of uncharged tRNA. Curiously, inhibition requires the presence of unhydrolysed ATP. Here we report an unusual 2.0 Å structure showing that ATP directly locks onto and orients two parts of HF onto human ProRS, so that one part of HF mimics bound proline and the other mimics the 3′ end of bound tRNA. Thus, HF is a new type of ATP-dependent inhibitor that simultaneously occupies two different substrate binding sites on ProRS. Moreover, our structure indicates a possible similar mechanism of action for febrifugine in malaria treatment. Finally, the elucidation here of a two-site modular targeting activity of HF raises the possibility that substrate-directed capture of similar inhibitors might be a general mechanism that could be applied to other synthetases.
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