乳腺癌在歐美國(guó)家及我國(guó)部分大城市已占女性惡性腫瘤的首位，目前常用的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療等。伴隨著免疫科學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為乳腺癌治療研究的新領(lǐng)域。

    一、乳腺癌疫苗概述

    免疫治療分為被動(dòng)免疫和主動(dòng)免疫兩種。被動(dòng)免疫是指將對(duì)疾病有免疫力的供者的免疫應(yīng)答產(chǎn)物或其人工制成物（抗體、免疫效應(yīng)細(xì)胞、小分子免疫肽等）應(yīng)用于腫瘤患者，以發(fā)揮治療疾病的作用，其典型例子是單克隆抗體赫賽汀治療Her-2受體過表達(dá)乳腺癌的成功應(yīng)用。由于被動(dòng)免疫持續(xù)時(shí)間短，容易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，對(duì)于癌癥的預(yù)防和治療，主動(dòng)免疫無疑具有更大的優(yōu)勢(shì) 。主動(dòng)免疫是指給免疫應(yīng)答健全的機(jī)體輸入疫苗或免疫佐劑等抗原性制劑，激活或增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，使機(jī)體對(duì)抗原刺激產(chǎn)生特異性的、持久的免疫。乳腺癌的主動(dòng)免疫治療主要通過疫苗的形式進(jìn)行，隨著免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌疫苗制備途徑和應(yīng)用策略更加多樣化。制備途徑根據(jù)抗原呈遞方式的不同，大體分為四類。而疫苗的應(yīng)用策略，則由最初的應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，擴(kuò)展到現(xiàn)在的輔助治療和預(yù)防領(lǐng)域。本文就乳腺癌疫苗的現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    二、現(xiàn)有乳腺癌疫苗實(shí)現(xiàn)途徑及實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

    乳腺癌疫苗的實(shí)現(xiàn)需要具備兩個(gè)條件：一是要有合適、高效的抗原呈遞系統(tǒng)；二是要有足夠特異和高效的抗原?？乖蔬f目前主要通過樹突狀細(xì)胞、全腫瘤細(xì)胞、多肽相關(guān)抗原和病毒質(zhì)粒等四種方式進(jìn)行。

    1.樹突狀細(xì)胞疫苗：樹突狀細(xì)胞是目前已知的最具潛力的抗原呈遞細(xì)胞，它廣泛存在于外周組織中，成熟的樹突細(xì)胞能夠?qū)⒖乖纸鉃槿舾啥嚯钠瑪?，并將多肽片段呈遞給原始T細(xì)胞，產(chǎn)生CD4輔助T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫；同時(shí)樹突狀細(xì)胞還可以誘導(dǎo)體液免疫，激活NK細(xì)胞和NK.T細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞疫苗的構(gòu)建首先需要從患者身體取得樹突狀細(xì)胞，在體外培養(yǎng)成熟并將其暴露于腫瘤抗原進(jìn)行識(shí)別，而后將識(shí)別腫瘤抗原后的樹突細(xì)胞注入患者體內(nèi)，激活免疫系統(tǒng)。目前在研樹突狀細(xì)胞疫苗有Her-2多位點(diǎn)自身免疫疫苗及P53疫苗，其I期臨床試驗(yàn)均已經(jīng)結(jié)束，已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Her-2多位點(diǎn)自身免疫疫苗是使樹突狀細(xì)胞識(shí)別Her-2多肽E75和E90片段抗原后制成疫苗，對(duì)紫杉醇、赫賽汀治療進(jìn)展的Her-2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行疫苗、諾維本、赫賽汀的綜合治療，與無疫苗組進(jìn)行對(duì)比；另一個(gè)試驗(yàn)使樹突狀細(xì)胞識(shí)別P53野生型基因的多肽片段抗原后制成疫苗，對(duì)P53陽性、HLA-A2 、一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，進(jìn)行疫苗、依西美坦的綜合治療，與無疫苗組對(duì)比，殺傷含有突變P53基因的HLA-A2 的腫瘤細(xì)胞。需要指出的是，樹突細(xì)胞在體外經(jīng)過識(shí)別抗原后，應(yīng)用于癌癥患者的免疫原性已經(jīng)被證實(shí)；但樹突細(xì)胞疫苗對(duì)生產(chǎn)條件要求較高，且目前關(guān)于其治療轉(zhuǎn)移性實(shí)體癌的實(shí)驗(yàn)效果不一。

    2.多肽疫苗：多肽疫苗的構(gòu)建相對(duì)簡(jiǎn)單，腫瘤相關(guān)抗原的多肽片段易于大量生產(chǎn)和純化，它們通過與抗原呈遞細(xì)胞（APC細(xì)胞）或T細(xì)胞結(jié)合來發(fā)揮其免疫原性，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。人們通過增加氨基酸增大其分子量，或者免疫佐劑同時(shí)應(yīng)用來提高其免疫原性。粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆刺激因子（GM-CSF）可促進(jìn)抗原呈遞并增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞效應(yīng)，因此可以加強(qiáng)疫苗的療效。目前的疫苗試驗(yàn)多集中在Her-2相關(guān)多肽疫苗方面 ，一項(xiàng)Ⅱ期研究以Her-2相關(guān)抗原多肽GP2和AE37作為疫苗，應(yīng)用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后未復(fù)發(fā)的高?；颊?，對(duì)比疫苗、GM.CSF組和單獨(dú)GM-CSF組的療效。另一項(xiàng)Ⅱ期研究為針對(duì)ⅢB／1IIC無轉(zhuǎn)移或Ⅳ期僅有穩(wěn)定骨轉(zhuǎn)移的Her-2陽性患者的Her-2細(xì)胞內(nèi)段抗原（intracelhlar domain，ICD）的多肽疫苗。Disis等證實(shí)在該研究的I期研究中，11例患者全部產(chǎn)生了針對(duì)接種多肽疫苗的T細(xì)胞反應(yīng)，且其中7例產(chǎn)生了接種多肽疫苗以外Her-2位點(diǎn)的T細(xì)胞反應(yīng)。經(jīng)過5年的觀察，證實(shí)了免疫持續(xù)存在。同時(shí)Disis也證明了此疫苗與赫賽汀同時(shí)應(yīng)用的安全性。

    3.全腫瘤細(xì)胞疫苗：自身全腫瘤細(xì)胞疫苗3.全腫瘤細(xì)胞疫苗：自身全腫瘤細(xì)胞疫苗是最早的疫苗制備途徑，它擁有腫瘤的全部抗原，理論上可以產(chǎn)生多克隆的免疫反應(yīng)，且對(duì)腫瘤患者個(gè)體具有針對(duì)性。全腫瘤細(xì)胞通過患者自體腫瘤細(xì)胞分離或者由已知同種異體細(xì)胞系來獲得，自體全腫瘤細(xì)胞具有針對(duì)單個(gè)患者的特異性，同種異體細(xì)胞則針對(duì)乳腺癌細(xì)胞的共表達(dá)部分 。目前有一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)是針對(duì)Her-2陽性的腋下淋巴結(jié)或晚期乳腺癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細(xì)胞疫苗組合，與無疫苗組對(duì)比；另一試驗(yàn)為Her-2陰性晚期乳癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細(xì)胞疫苗組合，與無赫賽汀組對(duì)比。雖然全腫瘤細(xì)胞能夠提供大量的腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，但大量自體腫瘤細(xì)胞的獲取、對(duì)眾多抗原中特定抗原的免疫原性無有效的評(píng)估方法是其不足。由于全細(xì)胞疫苗表面存在大量正常細(xì)胞抗原，可能導(dǎo)致免疫耐受，并使腫瘤特異抗原的識(shí)別效率降低，需要使用免疫佐劑。

    4.病毒載體疫苗：通過病毒的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)功能和免疫原性，可以制備病毒載體型疫苗。帶有特定抗原基因片段的病毒載體疫苗進(jìn)入人體后，可以感染抗原呈遞細(xì)胞（APC細(xì)胞）并使其表達(dá)病毒載體疫苗中抗原基因編碼的腫瘤相關(guān)抗原肽段，從而激活CD4輔助T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞，誘導(dǎo)特異的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。病毒載體疫苗的使用依賴于基因重組技術(shù)的大量應(yīng)用。

    三、乳腺癌疫苗的應(yīng)用領(lǐng)域及策略變化

    基于主動(dòng)免疫理論的疫苗治療首先應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但仍需要三期臨床試驗(yàn)來證明其臨床顯著有效性。有學(xué)者指出疫苗治療的研發(fā)重復(fù)了抗癌藥物研發(fā)的老路，即先對(duì)晚期轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行試驗(yàn)，再向早期患者推廣。實(shí)際上，由于晚期轉(zhuǎn)移患者腫瘤轉(zhuǎn)移廣泛及腫瘤負(fù)荷增大，以及既往多種化療藥物的應(yīng)用，均可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的改變，免疫功能紊亂，以及腫瘤細(xì)胞免疫性抑制因子增加，最后導(dǎo)致療效不佳。由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的這些特點(diǎn)的影響，目前部分疫苗應(yīng)用于開始轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境改變較小和免疫抑制影響較小的“腫瘤最初狀態(tài)”人群，即對(duì)病灶小、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的輔助治療人群進(jìn)行免疫，發(fā)揮疫苗的預(yù)防功能而防止腫瘤的復(fù)發(fā)。

    四、問題與展望

    醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)的快速進(jìn)展，為腫瘤治療提供了新的視角和途徑。免疫治療中的一些問題，如高效腫瘤抗原的尋找和篩選，弱免疫原性抗原的療效提升，免疫佐劑和調(diào)節(jié)劑的使用，化療、內(nèi)分泌治療等多種藥物治療手段綜合運(yùn)用等，均有待進(jìn)一步探索。

    2010年FDA批準(zhǔn)了sipuleucel-T疫苗用于治療無癥狀或微癥狀的轉(zhuǎn)移性激素耐藥性前列腺癌，這是目前惟一上市的真正意義的腫瘤疫苗，同時(shí)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、濾泡型淋巴瘤疫苗的三期臨床試驗(yàn)也取得了顯著療效。盡早地開發(fā)出廉價(jià)、安全、高效、實(shí)用的乳腺癌疫苗，造福廣大乳腺癌患者，是科研工作者的責(zé)任和努力方向。