青霉素和其他抗生素的出現(xiàn)使醫(yī)藥發(fā)生了革命性的改變，將曾經(jīng)是致死性的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榱巳菀字斡募膊?。然而，盡管抗生素在臨床上應(yīng)用已有70多年，其殺死細(xì)菌的確切機(jī)制卻仍是一個(gè)待解之謎。

    近日來(lái)自麻省理工學(xué)院和波士頓大學(xué)的研究人員揭開(kāi)了三類(lèi)主要的抗生素潛在的殺傷機(jī)制：藥物生成了一些破壞性分子，通過(guò)一連串細(xì)胞事件對(duì)細(xì)胞DNA造成了致命性的損傷。相關(guān)論文發(fā)表在4月20日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    研究人員表示詳細(xì)了解這一機(jī)制可以幫助科學(xué)家們改進(jìn)現(xiàn)有的藥物。在過(guò)去40年只有少數(shù)的新抗生素被開(kāi)發(fā)出來(lái)，而大量的細(xì)菌株卻對(duì)當(dāng)前可用的藥物產(chǎn)生耐受。

    波士頓大學(xué)生物醫(yī)藥工程學(xué)教授James Collins說(shuō)：“這有可能提高我們當(dāng)前‘武器庫(kù)’的殺傷效應(yīng)，減少所需劑量，或使細(xì)菌株對(duì)現(xiàn)有的抗生素重新敏感。

    破壞性的自由基

    2007年，Collins證明三類(lèi)主要的抗生素——喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)——可通過(guò)生成高度破壞性的分子羥基自由基（hydroxyl radicals）來(lái)殺傷細(xì)菌細(xì)胞。當(dāng)時(shí)，他和其他的研究人員就猜測(cè)自由基對(duì)它們?cè)庥龅乃屑?xì)胞成分發(fā)動(dòng)了全面的攻擊。

    麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Graham Walker 說(shuō)：“它們幾乎對(duì)一切都產(chǎn)生反應(yīng)。它們會(huì)追擊脂質(zhì)、它們能氧化蛋白，它們能氧化DNA。”然而在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種損傷大部分并非是致命性的，

    研究人員證明能對(duì)細(xì)菌造成致死性損傷的是羥基誘導(dǎo)的鳥(niǎo)嘌呤損傷，鳥(niǎo)嘌呤（G）是組成DNA的四個(gè)基本核苷酸堿基之一。當(dāng)這種損傷的鳥(niǎo)嘌呤插入到DNA中時(shí)，細(xì)菌會(huì)致力修復(fù)這種損傷，但最終加速了自身的死亡。“這并非是導(dǎo)致所有殺傷效應(yīng)的原因，但事實(shí)它卻占據(jù)了相當(dāng)重要的比重，”Walker說(shuō)。

    最初，Walker對(duì)于DNA修復(fù)酶的研究令到研究人員懷疑這種氧化鳥(niǎo)嘌呤有可能在抗生素介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中發(fā)揮了作用。在第一個(gè)研究階段，他們發(fā)現(xiàn)了一種特異的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鳥(niǎo)嘌呤元件來(lái)合成DNA。

    然而，DinB不僅在DNA復(fù)制過(guò)程中將氧化鳥(niǎo)嘌呤插入到了其正確堿基對(duì)胞嘧啶（C）的對(duì)面，還將其插入到了腺嘌呤（A）的對(duì)面。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)太多氧化鳥(niǎo)嘌呤被摻入到新的DNA鏈中時(shí)，細(xì)胞將無(wú)法成功去除這些損害，因此導(dǎo)致了死亡。

    基于這些基礎(chǔ)的DNA修復(fù)研究，Walker和他的同事們于是猜測(cè)抗生素生成的羥基自由基是否有可能引發(fā)了相同的一連串的DNA損傷。事實(shí)證明果然如此。

    一旦抗生素處理導(dǎo)致的氧化鳥(niǎo)嘌呤插入到DNA中，一個(gè)旨在修復(fù)DNA的細(xì)胞系統(tǒng)就會(huì)采取行動(dòng)。一些稱(chēng)之為MutY 和 MutM的特異性酶通過(guò)剪斷DNA來(lái)啟動(dòng)胞修復(fù)過(guò)程，正常情況下這一修復(fù)機(jī)制可以幫助細(xì)胞應(yīng)對(duì)DNA中存在的氧化鳥(niǎo)嘌呤。 然而這種修復(fù)也是具有高風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)樗枰蜷_(kāi)DNA雙螺旋，在錯(cuò)誤堿基被替換時(shí)切斷DNA鏈。如果兩種這樣的修復(fù)在DNA反向鏈附近的位置同時(shí)發(fā)生，那么DNA就會(huì)發(fā)生雙鏈斷裂，這通常對(duì)細(xì)胞具有致命效應(yīng)。

    “原本應(yīng)該保護(hù)你，確保準(zhǔn)確性的系統(tǒng)變成了劊子手。”Walker說(shuō)。

    哈佛醫(yī)學(xué)院微生物和免疫生物學(xué)教授Deborah Hung說(shuō)：“新研究代表隨著我們重新了解抗生素的作用機(jī)制會(huì)開(kāi)啟下一個(gè)重要的篇章。我們過(guò)去思考我們所知的，現(xiàn)在我們意識(shí)到所有的簡(jiǎn)單假設(shè)都是錯(cuò)誤的，它其實(shí)更為的復(fù)雜。”

    新目標(biāo)

    研究人員表示在某些情況下抗生素誘導(dǎo)的DNA損傷，細(xì)菌細(xì)胞能夠通過(guò)利用一個(gè)稱(chēng)之為同源重組的過(guò)程修復(fù)雙鏈DNA斷裂從而挽救自身。使得同源重組所需的酶失活有可能提高細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性。

    “我們的工作表明參與雙鏈DNA斷裂修復(fù)的蛋白有可能成為非常有意思值得探究的靶標(biāo)，成為改變藥物殺傷效應(yīng)的一條途徑。”Collins說(shuō)。

    此外，研究人員還證實(shí)還有另外一條機(jī)制參與了氨基糖苷類(lèi)抗生素引起的細(xì)胞死亡。在這些抗生素處理的細(xì)胞中，氧化鳥(niǎo)嘌呤被摻入到了信使RNA中，導(dǎo)致了錯(cuò)誤蛋白生成，轉(zhuǎn)而啟動(dòng)更多的羥基自由基生成，由此產(chǎn)生更多的氧化鳥(niǎo)嘌呤。研究人員目前正在致力進(jìn)一步地了解抗生素殺傷細(xì)菌的機(jī)制。