近日，一個由德國和瑞士科學家組成的科研小組首次揭示了免疫蛋白酶體（immunoproteasome）的晶體結構，給出了針對糖尿病、類風濕性關節(jié)炎或多發(fā)性硬化癥等疾病的藥物研發(fā)的關鍵線索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性進展。相關研究結果發(fā)表在2月17日的《細胞》雜志上。

    蛋白酶體是一種圓柱形蛋白復合物，它可將不再需要的蛋白質切分成小片段，使它們與主要組織相容性復合體（MHC-I）受體結合。正常情況下，免疫系統(tǒng)會把這些被降解的蛋白質片段當作“異物”來消滅，但在很多類型的癌癥和自身免疫性疾病中，如風濕、Ⅰ型糖尿病和多發(fā)性硬化癥等，這一清除異物的過程被破壞。而限制免疫蛋白酶體就可以減少蛋白質片段這些“異物”的形成，從而重新建立正確的平衡來治療疾病。

    以前的抑制劑只能基于肽類似物而產生，這些藥物的缺點是它們在體內易被迅速降解。為了研發(fā)不基于肽類似物的更有效抑制劑，對于免疫蛋白酶體晶體結構特別是其結合位點的認識就顯得非常重要。

    現(xiàn)在，德國康斯坦茨大學的免疫學教授，同時也是瑞士圖爾高生物技術研究所（BITg）主任的馬庫斯·格林特瑞普和慕尼黑工業(yè)大學（TUM）的化學教授邁克爾·格羅爾領導的研究小組成功使老鼠的免疫蛋白酶體結晶，并利用瑞士保羅謝勒研究所（PSI）的瑞士同步輻射光源（SLS）的X射線確定了免疫蛋白酶體的晶體結構，在自身免疫性疾病的研究中邁出了意義深遠的一步。

    研究人員進一步找到一種很有前途的蛋白酶抑制劑，它的活性成分是PR-957（ONX 0914），其特別之處在于只抑制免疫蛋白酶體，不抑制與免疫蛋白酶體有幾乎相同氨基酸序列的組成型蛋白酶體。研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白酶體只是在蛋白酶體空腔內的蛋氨酸周圍有微小差異，正是這微小差異使得免疫蛋白酶體的氨基酸和正常蛋白酶體旋轉得不一樣。它擴大了免疫蛋白酶體的空腔，使較大的氨基酸片段能夠進入，并與抑制劑結合。而組成型蛋白酶體的空腔小，作用物質不適合進去。

    未來借助免疫蛋白酶體精確結構新發(fā)現(xiàn)的幫助，科學家們可以研發(fā)專門抑制免疫蛋白酶體而不影響組成型蛋白酶體的新藥物。格羅爾教授說，“我們現(xiàn)在首次能夠在原子水平上觀察，抑制劑如何以及在何處攻擊這兩種類型的蛋白酶體。在此基礎上，我們可以開發(fā)出新的、更精確的抑制劑，這是一個很大進步。”