由中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤學專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國進展期乳腺癌共識指南（C** 2015）》于2015年5月13日發(fā)表在《癌癥進展》雜志上。轉(zhuǎn)載了其中進展期乳腺癌的基本治療原則及不同類型乳腺癌的治療部分，以饗讀者。

    指南全文：中國進展期乳腺癌共識指南（C** 2015）進展期乳腺癌的基本治療原則

    4.1 治療時應(yīng)該考慮的因素

    包括：HR 和HER2 狀態(tài)、既往治療及其不良反應(yīng)、無病生存時間或無進展生存時間、腫瘤負荷（即轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)目）、年齡、體能狀態(tài)、伴隨疾病和患者意愿，尤其要考慮患者對化療的接受程度等人文關(guān)懷方面的理念。

    4.2 轉(zhuǎn)移灶的活檢和病理

    原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標志物不一致時，應(yīng)該根據(jù)哪個生物標志物結(jié)果進行治療決策目前尚不確定。因為臨床試驗難以評價這種情況，所以專家組推薦：在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中至少有一個病灶陽性，就可依據(jù)這個陽性結(jié)果選擇內(nèi)分泌治療和（或）抗HER2 的治療[25-26].但也有專家認為，如果原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶生物標志物不一致，對一線治療的決策而言，轉(zhuǎn)移灶測得的生物標志物可能更重要。

    4.3 內(nèi)分泌治療選擇時應(yīng)考慮其是否絕經(jīng)

    雖然目前乳腺癌臨床試驗對絕經(jīng)的定義各異，但絕經(jīng)通常是指月經(jīng)永久性終止，也被用于描述乳腺癌治療過程中卵巢合成雌激素的持續(xù)性減少。關(guān)于絕經(jīng)，NCCN 指南[11]有幾條明確的定義：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；②年齡≥60 歲；③年齡<60歲，停經(jīng)≥12 個月，沒有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治療，且卵泡**素及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；④年齡<60 歲，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡**素及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；⑤正在接受LH-RH 激動劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經(jīng)；⑥正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因為盡管患者在化療后會停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛉杂谢謴偷目赡?。對于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測卵泡**素和（或）雌二醇水平，以確保患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)?；煂е碌拈]經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用也要慎重，尤其是對年輕患者，因為年輕患者化療后月經(jīng)恢復的可能性要高于年齡大的患者[32].

    醫(yī)生需根據(jù)是否需要快速控制疾病或者癥狀來選擇如何進行治療，同時還應(yīng)考慮患者的經(jīng)濟因素、心理因素、目前可采取的治療措施以及患者本人的意愿。

    4.4 患者的年齡不應(yīng)影響有效治療的實施

    年齡通常不是影響治療的決定因素。考慮到年齡大的患者對化療的耐受差，其治療方案應(yīng)以內(nèi)分泌治療和單藥化療為主，但要避免老年患者的治療不足問題和年輕患者的治療過度治療問題。年輕患者被確診為乳腺癌后，將會面臨更加復雜的情況，其治療決策要考慮身體情況、器官功能、社會、心理、精神、工作、家庭和兒童看護等因素。

    4.5 要考慮多種治療模式

    患者出現(xiàn)單發(fā)轉(zhuǎn)移后，有可能獲得完全緩解并能長期生存，可以考慮接受多種模式的治療。如：單發(fā)的肝或肺轉(zhuǎn)移，可以考慮給予患者手術(shù)切除、放療、介入治療等。

    4.6 初治的Ⅳ期乳腺癌

    對于初治Ⅳ期乳腺癌患者，切除原發(fā)性腫瘤的價值還不確定。但在全身治療有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以達到切緣陰性，腋窩淋巴結(jié)可以分期，就可以接受手術(shù)治療。如果手術(shù)能改善患者的生活質(zhì)量，也可考慮[33-36].

    5 不同類型乳腺癌的治療

    5.1 ER陽性/HER2陰性進展期乳腺癌

    目前認為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時間長、預后好。大部分這類患者對內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，提高生活質(zhì)量。

    也有部分專家認為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應(yīng)，是臨床選擇治療的基本原則[37-38].

    5.1.1 常用的內(nèi)分泌治療藥物

    選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6.

    5.1.2 優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療

    優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無病生存時間大于2 年，沒有內(nèi)臟危象，無癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無病生存時間小于1 年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴重。介于上述兩者之間的情況選擇個體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。

    5.1.3 選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況

    如果沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性進展期乳腺癌患者的首選治療。根據(jù)治療的反應(yīng)和患者的情況，可以進行2——3 線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時間和耐藥情況[39].

    5.1.4 化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

    目前尚無報道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用。

    5.1.5 內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用

    絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor,AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無病生存時間短、或因經(jīng)濟原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬[40-42].

    氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg.大劑量氟維司群能顯著延長患者的mPFS（23.4 個月vs 13.1 個月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500 mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療[43-45].

    5.1.6 絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬

    如果患者輔助階段應(yīng)用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢后加用芳香化酶抑制劑[46].這里要強調(diào)的是：對45 歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時要慎重，要檢測激素水平（雌二醇和卵泡**素）；因為如果卵巢功能不能被完全抑制，該療法的效果不佳。

    5.1.7 絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進展的患者

    芳香化酶抑制劑治療后進展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群[17,47-49].2012 年7月20 日，美國FDA 基于BOLERO-2 研究[17]的結(jié)果批準了依維莫司聯(lián)合依西美坦用于非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應(yīng)權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)?；颊呓邮芤谰S莫司治療的主要不良反應(yīng)是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對于口腔潰瘍在用藥時就要預防，包括口腔淡鹽水漱口，及時治療口腔潰瘍等?？傊?，應(yīng)根據(jù)具體情況進行個體化治療。②大劑量氟維司群（每4 周500 mg）。③可以換用另一類芳香化酶抑制劑。如非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，可以考慮換為甾體類芳香化酶抑制依西美坦治療，反之亦然。④使用他莫昔芬或托瑞米芬。⑤孕激素也可作為一種治療選擇。

    5.1.8 維持治療

    進展期乳腺癌患者化療后的內(nèi)分泌維持治療，在臨床實踐中被廣泛應(yīng)用，是一個合理的選擇。

    5.1.9 激素受體陽性和HER2均陽性的患者

    此類患者可以接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療（如曲妥珠單抗、拉帕替尼等）[50-51].

    5.2 HER2陽性進展期乳腺癌

    靶向治療藥物的特點是高效、低毒、患者的耐受性好，能選擇性地殺死腫瘤細胞，而對正常組織的影響較小。

    最早被應(yīng)用于臨床的抗HER2 的靶向治療藥物是曲妥珠單抗。一項轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的Ⅲ期臨床研究顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療治療患者的TTP 分別為7.4 個月和4.6 個月（P<0.001），反應(yīng)的時間分別為9.1 個月和6.1 個月（P<0.001），OS 分別為25.1 個月和20.3 個月（P<0.01）；基于該臨床研究結(jié)果，曲妥珠單抗于1998 年被美國FDA 批準用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療[52].另一篇文獻報道曲妥珠單抗治療者的mOS 被提高到3.5 年（3.0——4.4 年）[53].曲妥珠單抗治療早期乳腺癌可將10 年的無病生存率從62.2%增加到73.7%[54];治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌可以提高患者的OS,有些患者可以獲得更長的生存時間[55].

    2002 年曲妥珠單抗在中國上市，隨后針對HER1 和HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼也在中國上市，其他的抗HER2 治療藥物還有帕妥珠單抗、T-DM1.這些藥物應(yīng)用的一般原則是：患者盡可能早地接受抗HER2 的治療，除非有禁忌證[56].

    5.2.1 ER陽性/HER2 陽性的乳腺癌

    可以選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER2 的治療，且無論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療都能顯示出無進展生存時間的獲益，特別是無化療時間的延長[50-51].

    5.2.2 抗HER2治療失敗后抗HER2藥物的選擇

    因為對HER2 通路的持續(xù)抑制是有益的，所以抗HER2 治療聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療失敗后，患者通常會繼續(xù)接受抗HER2 的治療，至于是繼續(xù)使用同一種抗HER2 的治療，還是選擇另一種抗HER2 的治療，要根據(jù)之前治療有效的時間而定。

    5.2.3 進展期乳腺癌抗HER2治療的時間

    這種需維持的時限，尤其是對處于緩解階段的疾病，目前仍不明確。

    5.2.4 曲妥珠單抗

    因帕妥珠單抗尚未在中國上市，目前的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗[54-56].在輔助治療和新輔助治療階段接受過曲妥珠單抗治療，不影響復發(fā)轉(zhuǎn)移后曲妥珠單抗的使用。

    對曲妥珠單抗治療進展的患者，醫(yī)生通常會根據(jù)治療的周期數(shù)考慮曲妥珠單抗的繼續(xù)使用，而僅改變聯(lián)合用藥，如化療或內(nèi)分泌治療；也可以選擇T-DM1、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼[57-59].

    除臨床試驗外，曲妥珠單抗通常不與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合應(yīng)用，因其會增加心臟毒性[52].

    5.2.5 拉帕替尼

    該藥通常被用于曲妥珠單抗治療失敗的患者，尤其是曲妥珠單抗治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，常用方案為曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗（EGF100151）評價了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的療效，入組曲妥珠單抗治療失敗、既往接受過含蒽環(huán)或紫杉類藥物治療的患者，將患者隨機分為拉帕替尼/卡培他濱聯(lián)合治療組和卡培他濱單藥治療組；結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的mTTP 為27.1 周，單藥治療組為18.6 周（P<0.001）；提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以用于曲妥珠單抗治療失敗的HER2 陽性乳腺癌[60-64].

    5.2.6 帕妥珠單抗

    HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，可以選擇化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合治療方案。CLEOPATRA 研究[69]結(jié)果顯示，一線治療中，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/多西他賽聯(lián)合組患者的mPFS 顯著優(yōu)于曲妥珠單抗/多西他賽組（18.5 個月vs 12.4 個月，P<0.001），1 年生存率分別為23.6%和17.2%;證實化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗聯(lián)合方案較化療/曲妥珠單抗方案有明顯的生存獲益，特別是對于既往未使用曲妥珠單抗的患者。另有研究結(jié)果顯示帕妥珠單抗不能單獨發(fā)揮作用，而需要與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用[65-66].

    5.2.7 T-DM1 該藥對曲妥珠單抗一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有生存益處。EMILIA 研究比較了T-DM1 和拉帕替尼/卡培他濱方案在二線治療中的療效，證實曲妥珠單抗一線治療失敗的HER2陽性乳腺癌可優(yōu)先選擇T-DM1[67].美國FDA于2013年2月正式批準T-DM1作為治療HER2 陽性進展期乳腺癌的藥物。

    綜上所述，對于HER2 陽性乳腺癌患者，化療/曲妥珠單抗/帕妥珠單抗的聯(lián)合是最佳的一線治療方案。鑒于帕妥珠單抗未在中國上市且費用昂貴，目前推薦的一線治療方案仍是化療聯(lián)合曲妥珠單抗；沒有化療適應(yīng)癥的激素受體陽性患者，也可考慮接受曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療。對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治療選擇，但是T-DM1也沒有在中國上市。因此，可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，或繼續(xù)使用曲妥珠單抗，僅更換化療或內(nèi)分泌治療方案，也可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶向治療。

    5.3 三陰性乳腺癌

    5.3.1 三陰性乳腺癌特殊性

    三陰性乳腺癌復發(fā)率高。一項研究總結(jié)了787 例三陰性乳腺癌患者的資料，其中位復發(fā)時間為30.2 個月（4——110 個月），2年內(nèi)發(fā)生復發(fā)的患者占36.3%,2——3 年內(nèi)發(fā)生復發(fā)的患者占27.8%[68].輔助治療階段曾接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性乳腺癌患者，如果不能入組臨床試驗，可以考慮接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療。國外也有指南推薦，既往未用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的三陰性局部晚期乳腺癌患者，可以首選蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療[9-10].

    5.3.2 BRCA1/2 突變與含鉑的化療

    BRCA1/2 突變?nèi)橄侔┗颊邇H占全部乳腺癌患者的3%——5%,因此，很難開展針對BRCA 突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌的大規(guī)模臨床試驗。目前，在新輔助治療領(lǐng)域，有部分研究探討鉑類藥物對BRCA 突變?nèi)橄侔┑淖饔?。結(jié)果顯示，鉑類藥物可使BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊叩牟±硗耆徑饴曙@著提高。一項研究用順鉑新輔助治療BRCA1 突變的患者，獲得61%的pCR 率[69].而在43 例存在BRCA 突變的患者中，卡鉑治療組患者的客觀有效率顯著高于多西他賽治療組（68.0% vs 33.3%,P=0.03）[70].該研究提示，在未選擇的三陰性乳腺癌中，卡鉑并不顯著優(yōu)于多西他賽，但在BRCA1/2 突變患者中卡鉑治療可能存在優(yōu)勢。