腓骨肌萎縮癥（CMT）是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉病，隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，對(duì) CMT 遺傳學(xué)研究不斷增多，然而目前對(duì)其臨床診斷，尤其是基因?qū)W診斷方面仍然存在很多問題，且針對(duì)該病尚無(wú)有效治療方法。為此，近期 Current Opinion in Neurology 雜志發(fā)表了一篇綜述，對(duì) CMT 診治進(jìn)展進(jìn)行了回顧，全文編譯如下：

    簡(jiǎn)介

    遺傳性周圍神經(jīng)?。↖PN）是一組以周圍神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)長(zhǎng)度依賴性進(jìn)行性變性為特征的疾病。IPN 的臨床和遺傳學(xué)異質(zhì)性很廣泛，患病率約為 1/2500,是最常見的一組遺傳性神經(jīng)肌肉病。最常見的 IPN 亞群為遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性周圍神經(jīng)?。℉MSN）或者腓骨肌萎縮癥（CMT），后者是 19 世紀(jì)神經(jīng)病學(xué)家給出的最初描述，沿用至今。

    CMT 很接近其他兩類較為少見的 IPN 疾病類型，即以選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累（遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，HMN）或感覺性自主神經(jīng)受累（遺傳性感覺性和自主神經(jīng)病，HSAN）。HMN 和 HSAN 會(huì)在別處再討論。

    CMT 通常會(huì)在 20 歲前發(fā)病，癥狀一般從足部起始，由遠(yuǎn)端向近端進(jìn)展?；颊弑憩F(xiàn)為雙下肢遠(yuǎn)端的力弱以及肌肉萎縮，導(dǎo)致步態(tài)障礙。后期也會(huì)出現(xiàn)雙上肢遠(yuǎn)端受累，但表現(xiàn)不是那么明顯?；颊邥?huì)出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，比如高足弓，錘狀腳趾，脊柱側(cè)突。此外，伴有遠(yuǎn)端的感覺喪失，一般陽(yáng)性的感覺癥狀較為少見。深反射通常減弱或消失。大部分患者疾病進(jìn)展緩慢，導(dǎo)致輕中度損害，不影響預(yù)期壽命。

    繼 Harding 和 Thomas 等進(jìn)行首項(xiàng)研究之后，神經(jīng)傳導(dǎo)方面的研究成為 HMSN 分類的主要方法。正中神經(jīng)檢查的一個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）。NCV 減慢的病理基礎(chǔ)是出現(xiàn)顯著的施旺細(xì)胞病變，導(dǎo)致脫髓鞘。相反地，當(dāng)疾病導(dǎo)致軸索變性時(shí)，NCV 表現(xiàn)為正常。

    按照慣例規(guī)定，脫髓鞘型周圍神經(jīng)?。–MT1）定義為正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 <38m>49m/s）。軸索型（CMT2）特征為神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常或者輕度下降，一般 >38m/s.CMT2 只占所有 IPN 的 25%-30%.此外，也有文獻(xiàn)描述 CMT 存在一種中間型電生理特征：

    在某些患者中，NCV 為 25-45m/s,橫跨 CMT1 和 CMT2 兩種類型的特點(diǎn)。類似地，在某一個(gè)家族中，有些患者可能表現(xiàn)為 CMT1 樣電生理的特點(diǎn)，而其他患者表現(xiàn)為 CMT2 的特點(diǎn)。有一些基因?qū)@些亞型的診斷具有特異性，支持“中間型 HMSN”可作為一個(gè)單獨(dú)有用的臨床分類，即使沒有對(duì)應(yīng)的準(zhǔn)確的病理學(xué)方面解釋。

    CMT 患者通常會(huì)伴有陽(yáng)性家族史，但如果沒有家族史也不能否定是由于基因所致。在非近親結(jié)婚的家族中，該病的遺傳方式一般為常染色體顯性遺傳或者 X 連鎖遺傳。也會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)新發(fā)的基因突變。

    常染色體隱性遺傳方式的患者會(huì)在兒童早期起病，病情發(fā)展更加嚴(yán)重，并出現(xiàn)顯著的運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲的癥狀，喪失行走能力，且表型更加復(fù)雜。在歐洲，常染色體隱性遺傳性 CMT 不足 10%,而在近親結(jié)婚率很高的人群中，這一比例高于 40%.極少數(shù) CMT2 患者存在線粒體編碼基因的突變。

    該病起病癥狀和嚴(yán)重程度方面存在相當(dāng)大的變異性，有的為嚴(yán)重的先天性形式；有的為 40 歲左右起病的輕微型。有一些 CMT 的亞型具有獨(dú)特的臨床特征，能夠指導(dǎo)分子診斷，比如聲帶麻痹，顱神經(jīng)受累，上肢癥狀為主，錐體束征或者視神經(jīng)萎縮等。

    由于 CMT 及其廣泛的臨床和基因?qū)W異質(zhì)性，IPN/CMT 的分類因日益增加的復(fù)雜性變得模糊不清。從歷史的角度來看，基于臨床特征可將 IPN 劃分為不同的亞型。盡管早期也嘗試根據(jù)特異性臨床特征將 IPN 的遺傳學(xué)也進(jìn)行分類，但現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到目前的統(tǒng)一的分類方式不能通過簡(jiǎn)單的形式將所有相關(guān)的臨床和遺傳學(xué)因素結(jié)合起來。

    后基因組時(shí)代遺傳學(xué)和臨床變異性不斷增加

    IPN 的首個(gè)遺傳性病因是 1991 年發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致 CMT1A 型的 17 號(hào)染色體 p11.2–12 串聯(lián)突變，CMT1A 是最常見的亞型。對(duì)于整個(gè) IPN 一組疾病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 70 多個(gè)致病基因，針對(duì) CMT 的致病基因有 40 多個(gè)。尤其是，近 5 年出現(xiàn)了大量采用新一代高通量測(cè)序技術(shù)（NGS）發(fā)現(xiàn)新的致病基因的研究。已經(jīng)有許多研究實(shí)驗(yàn)室可以進(jìn)行這些技術(shù)的檢測(cè)。

    因此，我們重點(diǎn)提出最近發(fā)現(xiàn)的一些 CMT 基因。SET 結(jié)合因子 1（SBF1）突變會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性脫髓鞘性 CMT4B3 型，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了 CMT 相關(guān)的肌微管素基因家族，后者包括 SET 結(jié)合因子 2（SBF2）以及肌微管素相關(guān)蛋白 2（MTMR2）。

    一項(xiàng)研究在單一中國(guó)人群家族中發(fā)現(xiàn) DHTKD1 基因可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性 CMT2Q 型。該基因主要編碼脫氫酶 E1 以及酮基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域包含因子 1,這兩者主要參與氨基酸降解途徑以及線粒體能量產(chǎn)生。

    TRK 融合基因 TFG 基因突變導(dǎo)致近端為主型 CMT,這是一種常染色體顯性遺傳軸突性神經(jīng)病，主要表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病，伴有不同程度的感覺受累癥狀。需要注意的是，該病具有一些臨床特征（顯著的束顫）以及病理學(xué)特征如出現(xiàn) TDP-43 包涵體等與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）很類似。TRK 融合基因位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口位點(diǎn)，并且對(duì)囊泡蛋白分泌功能很重要。

    有意思的是，位于同一基因的隱性突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的痙攣型截癱（痙攣型截癱 57 型，SPG57）。在晚發(fā)型軸索型 CMT 以及感覺為主型軸索型 CMT 患者家屬中發(fā)現(xiàn)的甲硫氨?；?-tRNA 合成酶（MARS）以及組氨?；?-tRNA 合成酶進(jìn)一步擴(kuò)展了氨?；?tRNA 合成酶基因譜系。有意思的是，甲硫氨?；?-tRNA 合成酶隱性突變也會(huì)導(dǎo)致痙攣型截癱（痙攣型截癱 70 型，SPG70）。

    研究發(fā)現(xiàn) H1NT1 基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性運(yùn)動(dòng)為主軸索型周圍神經(jīng)病伴肌強(qiáng)直的一個(gè)常見致病基因。該基因?qū)?yīng)的蛋白為組氨酸三核苷酸結(jié)合蛋白 1,這是一種廣泛存在的嘌呤磷酸化合成酶，但目前在 PNS 中的功能還不清楚。在一例早發(fā)型軸索型 CMT 患者中發(fā)現(xiàn)了 TRIM2 復(fù)合雜合子突變。

    研究在 X 連鎖 Cowchock 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了 AIFM1 基因突變，該基因編碼凋亡誘導(dǎo)因子。該病是 CMT 的一種變異型，主要表現(xiàn)為軸索型周圍神經(jīng)病，精神發(fā)育遲緩以及耳聾（CMTX4）。另一種 X 連鎖 CMT 類型（CMTX6）與丙酮酸脫氫酶激酶同工酶 3 突變相關(guān)。鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白亞單位β4（GNB4）基因突變是常染色體顯性遺傳中間型 CMT 的致病基因。GNB4 在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的過程中發(fā)揮重要作用。

    此外，與已知基因相關(guān)的表型也進(jìn)一步擴(kuò)展了。PLEKHG5 基因既往被認(rèn)為與常染色體隱性遺傳性 HMN4 有關(guān)，這是一種嚴(yán)重的早發(fā)型單純運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病；現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它也參與中間型常染色體隱性遺傳 CMT-C 型的發(fā)病。FIG4 基因也被發(fā)現(xiàn)有更廣泛的臨床譜系相關(guān)性，既往認(rèn)為其與 CMT4J 型和 ALS11 型有關(guān)，現(xiàn)在認(rèn)為其與 Yunis– Varo?n 綜合征和伴有多腦回畸形的家族性癲癇相關(guān)。

    基因檢測(cè)策略

    在 NGS 作為一種研究性工具應(yīng)用于 IPN 領(lǐng)域之后，這些技術(shù)也越來越多地應(yīng)用于常規(guī)的診斷性檢查中，盡管還沒有完全取代傳統(tǒng)的 Sanger 測(cè)序方法。這種方法學(xué)的演變使得許多基因測(cè)序篩查的診斷學(xué)方法都變得落后和陳舊。

    盡管全基因組測(cè)序，特別是全外顯子測(cè)序（WES）的價(jià)格已有顯著下降，但這兩者的價(jià)格對(duì)于常規(guī)的診斷來說還是過于昂貴。就該技術(shù)本身而言，也存在在特定基因組區(qū)域測(cè)序覆蓋度不夠的問題，可能導(dǎo)致假陰性的結(jié)果。在一項(xiàng)研究中顯示，這樣假陰性的結(jié)果與常規(guī)診斷學(xué)檢測(cè)得出的結(jié)果相距甚遠(yuǎn)。常規(guī)的 Sanger 測(cè)序技術(shù)可彌補(bǔ)這些空白，盡管在時(shí)間和成本有效性方面不如 WES.

    在目前的技術(shù)背景下，一種合理的方式是針對(duì)疾病相關(guān)的一組基因進(jìn)行靶向 DNA 測(cè)序。這些基因測(cè)序板具有價(jià)格方面的競(jìng)爭(zhēng)力，但也有不利的方面是只主要針對(duì)已知的基因，如果應(yīng)用于研究中可能會(huì)漏掉新基因的發(fā)現(xiàn)。此外，隨著目前基因發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展，這種已有基因檢測(cè)板也會(huì)迅速被淘汰。不過可以采用測(cè)序捕獲技術(shù)在后期增加一些新的基因。

    其他支持應(yīng)用疾病特異性甚至是疾病亞型特異性基因檢測(cè)板作為最合理的方式的原因還有，這些可以用于處理疾病的基因變異性的問題。現(xiàn)有的一些研究也正在對(duì)這些基因檢測(cè)板進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化，嘗試使其更加節(jié)約時(shí)間，并減少總體診斷所需花費(fèi)的時(shí)間。大規(guī)模的基因檢測(cè)板包括所有 IPN 已知的基因，也是一種可以選擇的檢測(cè)方法，或者甚至是采用商用的“疾病基因檢測(cè)板”,可包括幾百種疾病相關(guān)的基因。

    隨著分子技術(shù)的發(fā)展，這些覆蓋不全面的問題終究會(huì)得到解決，全基因組測(cè)序技術(shù)將會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)的分子檢測(cè)技術(shù)。目前來說，許多實(shí)驗(yàn)室首先會(huì)采用基于診斷性檢測(cè)板的篩選，然后再進(jìn)行 WES 的檢查，但最終還是會(huì)遺留未明確的基因。第二步會(huì)針對(duì)已知基因但表型不同的突變，或者是針對(duì)完全全新的基因突變進(jìn)行檢測(cè)。

    基因型 - 表型相關(guān)性研究

    由于最近 5 年的分子學(xué)方面的更新，已有許多研究探索了 CMT 以及所有孟德爾病的基因異質(zhì)性。我們發(fā)現(xiàn)在基因型 - 表型相關(guān)性的復(fù)雜性方面有顯著的增長(zhǎng)。也有越來越多的證據(jù)表明，原本認(rèn)為臨床和基因?qū)W方面顯著不同的一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病是更廣泛的譜系疾病的一部分。同時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)疾病與非神經(jīng)系統(tǒng)疾病表型之間的重合也變得更加顯著。即使在一個(gè)亞組疾病中，不典型的表型與特定基因的經(jīng)典表現(xiàn)不一致，這破壞了已有的臨床和基因?qū)W分類。

    對(duì)于新的基因或表型的不斷增加的研究表明已有遺傳學(xué)證據(jù)的不確定性。盡管在這個(gè)后基因組時(shí)代，經(jīng)典的基因型 - 表型相關(guān)性研究顯得有些過時(shí)，我們寧愿相信事實(shí)恰恰相反。只有一項(xiàng)更新的研究詳細(xì)描述了臨床特征以及其與特定基因變異型之間的明確的相關(guān)性。這對(duì)于真正治療這些疾病的基因?qū)W家以及神經(jīng)病學(xué)家來說至關(guān)重要，他們可能淹沒在大量的基因?qū)W表現(xiàn)之中，而這些基因可能與疾病并不相關(guān)。

    所有的基因?qū)W檢測(cè)都是合理的嗎？

    在罕見的 CMT 亞群患者中，存在這樣的問題是，對(duì)發(fā)生率低于 1% 的基因進(jìn)行檢測(cè)是否真的有意義。在高通量技術(shù)出現(xiàn)之前，遺傳學(xué)家僅僅只能通過一小部分研究實(shí)驗(yàn)室對(duì)某一特定基因進(jìn)行檢測(cè)；并且也事先知道成功的幾率很小，花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高。而這一問題在某種程度上通過新技術(shù)已經(jīng)得到了解決。

    然而，對(duì)于診治罕見神經(jīng)肌肉病的臨床醫(yī)生來說，他們一致認(rèn)為明確確切的基因?qū)W診斷具有很大的意義。提供一個(gè)準(zhǔn)確的診斷對(duì)患者十分重要，同時(shí)也能夠揭示疾病的自然病程和預(yù)后。特定的遺傳學(xué)咨詢依賴于精確的分子學(xué)診斷。

    此外，明確確切的遺傳學(xué)診斷將會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)化我們對(duì)于 PNS 神經(jīng)變性機(jī)制的理解。這是設(shè)計(jì)出更加合理的治療策略的前提條件和最好的方法。在目前階段尚沒有針對(duì) IPN 的有效治療方法。

    治療

    CMT 研究最為廣泛的治療策略是抗壞血酸（維生素 C）治療；這種策略的提出最初來源于一項(xiàng)過表達(dá)外周髓鞘蛋白 22（PMP22）轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究，該研究顯示抗壞血酸治療可能降低 PMP22 的表達(dá)。一些有關(guān)抗壞血酸的大型臨床研究也已經(jīng)完成。已有不同劑量應(yīng)用于成人以及兒童中治療 1-2 年的研究，包括 700 多例患者。然而，抗壞血酸治療對(duì)主要臨床終點(diǎn)無(wú)顯著影響。

    目前主要焦點(diǎn)在于對(duì)于類似 CMT 這樣慢性進(jìn)展性疾病臨床結(jié)局的可靠以及敏感性評(píng)估方法。目前已有的抗壞血酸臨床研究主要依賴于電生理，肌力，CMT 神經(jīng)病理量表（CMTNS）檢查等，CMTNS 量表除了電生理以外，也整合了臨床癥狀和體征。盡管 CMTNS 是一種定量的檢查方法，但在隨訪患者數(shù)年之后，該量表也僅僅出現(xiàn)輕微的改變。此外，其在兒童患者中敏感性不夠。1-2 年的研究可能對(duì)于疾病來說時(shí)間太短。皮膚活檢等標(biāo)志物可能是未來研究中更有力的方法之一。

    另一項(xiàng)有意思的治療策略是使用黃體酮拮抗劑治療。一項(xiàng)研究顯示一種稱為奧那司酮的分子在 PMP22 過表達(dá)大鼠模型中通過影響 PMP22 過表達(dá)的水平發(fā)揮治療作用。近期一項(xiàng)研究在小鼠中評(píng)估了這一分子的類似物洛那立生的作用。洛那立生的安全性比奧那司酮更好，因此更有可能應(yīng)用于人體的研究中。

    其他的治療方法包括在 CMT1B 型患者中采用姜黃素治療阻斷髓鞘蛋白零基因（MPZ）表達(dá)。細(xì)胞學(xué)和小鼠的研究均顯示 MPZ 的聚集可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及施旺氏細(xì)胞凋亡促使軸索變性。在一項(xiàng) CMT2F 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，乙?；?alpha;微管蛋白減少會(huì)導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而引起神經(jīng)病變。對(duì)組蛋白脫乙酰酶 6 的抑制可能會(huì)逆轉(zhuǎn)軸突功能障礙，改善小鼠的癥狀，但這尚未在人體中進(jìn)行研究。

    結(jié)論

    CMT 是一組遺傳性周圍神經(jīng)病的總稱，是最常見的遺傳性神經(jīng)肌肉病的類型。自從出現(xiàn) NGS 技術(shù)之后，其潛在的基因?qū)W譜系迅速發(fā)展增加。盡管新的分子學(xué)技術(shù)促進(jìn)了基因?qū)W診斷以及創(chuàng)新性的研究，然而在對(duì)基因變異型的解釋方面仍然存在很多挑戰(zhàn)。

    為解釋這些復(fù)雜的結(jié)果，進(jìn)行詳細(xì)的基因型 - 表型研究十分重要，對(duì)治療方法的進(jìn)一步研究仍然很關(guān)鍵。大規(guī)?？箟难岬呐R床研究已經(jīng)結(jié)束，研究沒有顯示對(duì)疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后的影響，其他有希望的藥物仍有待于在人體中的進(jìn)一步研究。