急性腎損傷（AKI）主要表現(xiàn)為腎小球濾過率（GFR）急劇下降，血肌酐（SCr）和尿素氮迅速升高，伴水鈉潴留，是嚴重肝病尤其是終末期肝病最常見的并發(fā)癥之一。住院肝硬化患者發(fā)病率約為19%,多為腎前性腎損傷，占所有病例的45%,其次為急性腎小管壞死（32%），肝腎綜合征（HRS）（23%）和腎后性腎損傷（<1%）。肝硬化合并AKI提示預后不良，患者住院時間更長，多器官衰竭的風險更高，30d的病死率是未合并患者的10倍。因此有必要進一步加強對肝硬化AKI的認識。

    1、定義

    2012年，全球改善腎臟病預后工作組（KDIGO）發(fā)布《急性腎損傷臨床實踐指南》，將AKI定義為：48h內(nèi)SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）；或7d內(nèi)升至≥1.5倍基線值；或持續(xù)6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .

    HRS是AKI的一種特殊形式，具有潛在可逆性，對擴容治療無反應等特點，通常發(fā)生于晚期肝硬化、肝衰竭、門靜脈高壓等患者。晚期肝硬化患者，在診斷第1年內(nèi)HRS的發(fā)生率為18%,5年內(nèi)達39%.國際腹水俱樂部于1996年制訂了HRS診斷標準，2007年對其進行了修訂（表1）。并根據(jù)其臨床特點和預后差異將HRS分為2型，I型為腎功能突然惡化，在兩周內(nèi)增至基線值的2倍或以上并超過2.5mg/dl,多發(fā)生于住院患者，常有誘發(fā)因素，如自發(fā)性細菌性腹膜炎，未經(jīng)治療中位生存期約2周，Ⅱ型為緩慢、進行性腎功能減退，多發(fā)生于難治性腹水患者，未經(jīng)治療中位生存期為4-6個月。

    2、AKI的診斷

    既往AKI的診斷缺乏統(tǒng)一標準，據(jù)統(tǒng)計其定義多達30余種，令AKI的診治及臨床研究較為混亂。為使臨床診療及研究標準統(tǒng)一化、規(guī)范化，急性透析質(zhì)量倡議小組（ADQI）于2004年首先針對急性腎衰竭提出了RIFLE診斷標準，2007年急性腎損傷網(wǎng)絡（AKIN）為進一步推廣AKI概念，對RIFLE標準進行了修訂，確立AKIN標準。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）再次對其更新，發(fā)布了KDIGO標準，旨在盡可能早期診斷AKI,進行早期干預。

    2.1 RIFLE 標準

    RIFLE標準（表2）涵蓋從存在腎損傷危險因素開始至腎損傷最嚴重階段終末期腎病的全過程，根據(jù)SCr、GFR和尿量的變化將AKI分為危險、損傷、衰竭3層，并根據(jù)腎功能喪失的時間將患者的預后分為腎功能喪失和終末期腎?。‥SRD）2個級別。該標準首先解決了AKI早期診斷問題，也涵蓋了急性腎衰竭（AKI嚴重階段）的診斷，表明AKI是對急性腎衰竭概念的擴展，強調(diào)AKI是腎功能從輕微病變向ESRD演變的完整病理過程。該標準對腎損傷風險高度敏感，能識別輕微腎損傷患者，對嚴重腎損傷高度特異。

    2.2 AKIN 標準

    AKIN標準（表2）強調(diào)絕對值的變化，提醒臨床SCr的輕微改變也可能與嚴重不良預后相關，且基線SCr水平為AKI是否可逆的預測因子，基線每升高1m/dl,AKI逆轉(zhuǎn)的可能性就降低39%,臨床應予以足夠重視。同時AKIN標準將AKI分為3期，分別與RIFLE標準的危險、損傷和衰竭等級相對應；取消了GFR作為分層的依據(jù)，因目前臨床GER數(shù)值的獲取基本是應用MDRD或Cockcroft Gault公式計算出來的，僅在病情穩(wěn)定時可靠，AKI時則并不適用；去掉了RILFE中腎功能喪失（L）和ESRD（E）2個級別，因為這兩者與AKI嚴重程度無關，屬于對預后的判斷；將診斷AKI的時間窗限定為任意48h內(nèi)，并擴大了危險范圍，即SCr≥26.4μmol/L,無論是否增加50%,均可診斷為AKI.此外，對于接受腎臟替代（RRT）治療的患者，無論SCr和尿量水平如何，均定義為AKI 3期。Fagundes等對375例住院肝硬化患者進行了研究，其中47%在住院期間符合AKIN診斷標準，主要原因為低血容量、感染、HRS、腎毒性藥物、隱源性。AKI的發(fā)生和分期與肝硬化患者3個月生存率顯著相關，該研究將AKIN標準和SCr值結(jié)合把患者分為3組，即AKI為1期且SCr≤1.5 mg/dl;AKl為1期且SCr≥1.5 mg/dl;AKl為2、3期。3組患者3個月生存率分別為84%、68%、36%.因此，在肝硬化患者，以AKIN標準結(jié)合SCr 1.5 mg/dl比單獨應用AKIN標準能提供更好的危險分級。

    2.3 KDIGO 標準

    KDIGO標準（表3）是在RIFLE和AKIN標準基礎上提出的，仍以SCr和尿量作為主要標準。將AKI定義為48h內(nèi)SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl），或7d內(nèi)SCr升至≥ 1.5倍基線值；或持續(xù)6h尿量<0.5ml?kg-1?h-1 .并考慮臨床許多患者腎功能和結(jié)構(gòu)改變可能不符合AKI及慢性腎臟?。–KD）的定義，而提出了急性腎臟?。ˋKD）的概念即：AKI,GFR< 60 ml?min-1?1.73m-2小于3個月；或GER下降≥35%;或SCr升高>50%持續(xù)小于3個月；或損傷小于3個月。

    3、腎功能的評估

    3.1 血肌酐

    SCr是目前評估肝硬化患者腎功能最實用、最被認可的指標，也是肝移植優(yōu)先次序參考標準終末期肝病評分模型（MELD）的變量之一，并能預測肝移植患者的存活率。然而，由于腎臟代償能力較強，腎小管肌酐排泄等因素，當存在明顯腎損傷時，可能正?；騼H輕度升高，易延誤AKI的診斷和早期干預；67%的肝硬化患者存在營養(yǎng)不良、肌肉量下降致肌酐產(chǎn)生減少，GFR可能很低而SCr仍正常，此時SCr對腎功能的評估能力更差；非腎臟因素如年齡、性別、種族、腎前性因素、代謝及營養(yǎng)狀況等均能影響SCr水平；嚴重高膽紅素血癥時，應用Jaffe化學法檢測SCr可能出現(xiàn)檢測值低于實際值。此外，并不能鑒別AKI的原因，因此并不是早期檢測肝硬化合并AKI的理想及敏感指標。

    3.2 腎小球濾過率

    GFR是目前評價腎功能最好的指標。臨床常用MDRD和Cockcroft Gault公式來評估一般人群GER.然而這兩者均高估了肝硬化患者GFR.盡管簡化MDRD公式通過校正年齡、種族、性別，使得通過評估GER更為準確，但這一公式僅適用于處于穩(wěn)定狀態(tài)的慢性腎臟病，不適合AKI.此外，MDRD公式對肝硬化患者GFR的評估雖優(yōu)于其他公式，但其準確性仍遠遠低于在非肝硬化人群中的應用。Cockcroft Gault公式因受體重影響大，對水腫及腹水占有一定體重比例的肝硬化患者并不適用。其他如CKD-EPI、胱抑素C（cystatin C,CysC）相關的GFR評估方式尚未在肝病患者中得到驗證，值得進一步探索。

    3.3 尿量

    尿量是腎損傷評估的重要方面。然而，尿量標準在失代償肝硬化人群中的應用頗有爭議。尿量的影響因素較多，特異性差，如非少尿型ARI,腎損傷較嚴重，尿量卻仍正常，值得注意的是在生化指標改變之前尿量已出現(xiàn)變化。此外，尿量的敏感性和特異性與利尿劑的應用、容量狀態(tài)、護理級別、是否導尿及尿路梗阻等亦密切相關。

    3.4 新型標志物

    目前，評價腎功能的其他方法尚不成熟，與GFR相關性欠佳，盡管SCr和尿量有諸多缺點，但仍是AKI診斷的主要標準。因此，尋找并鑒定能早期識別AKI及為AKI預后提供信息的新型標志物成為當下研究熱點。研究較多的有CysC、腎損傷分子（kidney injury molecule,KIM）1、中性粒細胞明膠酶相關性脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatin-ase-associated lipocalisn,NGAL）等。

    3.4.1 胱抑素C

    CysC是一種廣泛表達于各類細胞核的小分子量蛋白，可經(jīng)腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收并降解，腎小管不分泌，生成率恒定并釋放入血，因此，血清CysC更易反應GFP的早期變化。此外，血清CycC水平不易受到年齡、性別、種族及體質(zhì)量的影響，尤其值得肯定的是其監(jiān)測亦不受高膽紅素血癥的干擾。Chung等也證明，SCr和CysC均是AKI的預測因素，然而多變量回歸分析顯示僅有血清CysC是AKI的***危險因素，其水平與MELD及MELD-Na評分呈正相關，并進一步證實CysC>1.23mg/L對AKI的敏感度和特異度分別為66%和86%,并能預測肝硬化患者短期病死率?？梢姡錍ysC>1.23mg/L預測肝硬化AKI的發(fā)生和短期病死率比SCr更為準確。因此更適合應用于基礎水平較低的特殊人群，如老人、兒童、腎移植受者或CKD、肝硬化、營養(yǎng)不良等患者。值得注意的是甲狀腺功能異常、免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素的應用、吸煙、全身炎癥反應、C反應蛋白增高等均可影響血清CysC水平。

    3.4.2 腎損傷分子

    KIM-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域，由Ichimura等在缺血再灌注損傷的大鼠腎細胞中首先識別。KIM-1在正常腎組織中表達甚微，發(fā)生腎損傷后，在去分化和增殖的腎小管上皮細胞高表達，而完全萎縮的腎小管上皮中則檢測不到。因此，提示KIM-1與早期腎小管上皮細胞損傷及修復相關。研究表明，在一般住院患者中尿KIM-1濃度的監(jiān)測對于鑒別腎前性腎損傷和腎小管損傷所致AKI有重要作用。Barreto等對265例肝硬化患者（其中100例合并AKI）的研究表明，尿KIM-1濃度在肝硬化合并和未合并AKI的患者中并無明顯差異。此外，尿KIM-1水平對于預測肝硬化患者AKI的發(fā)生及鑒別肝硬化AKI的原因并無意義。值得注意的是，與年齡和性別均匹配的健康對照組比較，無AKI的失代償肝硬化患者腎臟KIM-1的表達顯著增高。因此，臨床失代償肝硬化患者出現(xiàn)尿KIM-1水平增高應仔細鑒別是否真的存在AKI.

    3.4.3 中性粒細胞明膠酶相關性脂質(zhì)運載蛋白

    NGAL是脂鈣蛋白超家族中的員，由一條多肽鏈構(gòu)成，相對分子量為25000,最早在中性粒細胞過氧化物酶顆粒中發(fā)現(xiàn)。正常情況下NGAL低水平表達于腎臟、乳腺、肝臟、小腸、前列腺等器官組織。當腎缺血或毒性損害時，NGAL高表達于腎遠端小管，同時誘導小管間質(zhì)中浸潤的中性粒細胞發(fā)生凋亡，減輕炎細胞的侵害，誘導腎間質(zhì)細胞向腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)化，促進腎小管上皮細胞的修復與再生。NGAL能夠抵抗蛋白酶的水解作用，易于尿中檢測，且不受容量狀態(tài)、利尿劑使用和腎前性氮質(zhì)血癥的影響。Verna等研究表明，尿NGAL濃度為110ng/ml對肝硬化非腎前性AKI診斷的敏感度和特異度分別為88%和85%,且與HRS一樣均是肝硬化患者住院病死率的***危險因素。值得注意的是，尿路感染、膿毒血癥時尿中NGAL排出也增加，臨床應注意鑒別。

    其他如，白細胞介素（IL）18、N-乙酰-β-D一氨基葡萄糖苷酶（NAG）、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白氣（α1-MG）、及肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）等在AKI也有研究，然而，在肝硬化患者中的應用仍有待進一步探索。

    4、肝硬化的治療

    肝硬化AKI的治療首先是識別并糾正導致腎損傷的可逆因素如低血容量、感染、尿路梗阻、腎毒性藥物等。其他除營養(yǎng)支持和容量控制等對癥治療外，并無特別有效的藥物。

    4.1 去除誘因

    胃腸道出血、利尿劑的應用、腹瀉、并發(fā)感染（膿毒血癥，全身炎性反應綜合征及自發(fā)性細菌性腹膜炎）致血管擴張綜合征等，均可弓起肝硬化患者有效血容量減少，導致腎損傷。而肝硬化本身存在的高動力循環(huán)狀態(tài)，對有效血容量的降低十分敏感，可進一步降低有效血容量。因此，應盡可能保持患者血流動力學穩(wěn)定，糾正容量不足以減少腎損傷的發(fā)生及惡化。使用利尿劑應隨訪體重和實驗室指標，以避免體質(zhì)量減輕超過1kg/d;使用乳果糖避免腹瀉；腹腔穿刺大量放腹水后用白蛋白擴容。對于非急性腎小管壞死患者，可靜脈滴注白蛋白1g/kg,最大劑量100g/d以擴容。此外，肝硬化患者經(jīng)常服用腎毒性藥物，如非甾體抗炎藥N、造影劑、氨基糖苷類藥物等，從而導致腎損傷，應盡量避免使用。

    4.2 藥物治療

    血管收縮藥可以改善肝硬化HRS患者血管擴張狀態(tài)，提高有效動脈血容量，改善腎血管收縮和腎血流量。常用的血管收縮劑有特利加壓素、米多君、去甲腎上腺素等。其中特利加壓素因不需要持續(xù)輸注，不良反應發(fā)生率低，是首選的加壓類似物。白蛋白具有結(jié)合血管擴張劑，擴充血容量的作用。2010年歐洲肝臟病研究協(xié)會將特利加壓素聯(lián)合白蛋白推薦為1型HRS患者的一線治療方案，治療目標是使SCr<133μmol/L,而特利加壓素對2型HRS的有效率約為60%-70%.特利加壓素易致器官缺血，使用時應密切監(jiān)測患者心律等體征。缺血性心臟病、周圍血管病腦血管病是其禁忌證。此外，去甲腎上腺素持續(xù)輸注、米多君均可改善2型HRS患者腎功能。然而，血管收縮藥治療的最佳開始時間、劑量、持續(xù)時間、療效判定及白蛋白劑量等仍有待進一步明確。

    4.3 腎臟替代治療

    RRT可改善嚴重AKI患者短期生存率，幫助患者過渡到肝移植。嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、肺水腫、尿毒癥并發(fā)癥等可透析治療，但切不可僅用SCr閾值來決定是否開始RRT,而要縱觀患者整體病況，如RRT是否可改善患者疾病狀態(tài)及實驗室檢查指標的變化趨勢等。此外，連續(xù)性RRT較間斷性RRT液體清除緩慢、持續(xù)，血流動力學耐受性好，對于血流動力學不穩(wěn)定，有顱內(nèi)壓升高風險的患者如急性爆發(fā)性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者，建議使用連續(xù)性RRT.然而，1型HRS預后較差，若非急性可逆或有做肝移植計劃，應盡可能避免RRT.分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）并不能改善對血管收縮劑無效的難治性腹水及1型HRS患者的血流動力學狀態(tài)和腎功能。

    4.4 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（TIPS）

    TIPS可改善難治性腹水、靜脈曲張出血、難治性肝性胸水及需要手術進行門靜脈減壓患者的腎功能，其中難治性腹水和靜脈曲張出血的患者改善最為顯著。對基線SCr值<2mg/dl的患者，TIPS術后一周SCr水平改善最為顯著，術后3個月SCr持續(xù)改善，而手術前后，患者MELD評分并無差別。對基線SCr值>2mg/dl的患者，術后SCr水平和MELD評分均顯著改善。值得注意的是，嚴重肝衰竭血清膽紅素>5mg/dl,國際標準化比值（INR）>2或Child-Pugh>11分，并發(fā)肝性腦病或嚴重心肺疾患的患者，不推薦TIPS治療。

    4.5 肝移植

    肝移植是唯一能夠改善HRS預后的有效方法。移植術后長期生存率約65%.無論對于1型還是2型HRS,肝移植都是最終解決問題的途徑。移植前SCr水平是術后病死率和是否并發(fā)腎功能不全的重要預測因素，因此，計劃肝移植的患者，術前腎功能的逆轉(zhuǎn)十分重要。研究表明，對于需透析治療<8周的HRS患者，肝腎聯(lián)合移植（SLKT）與單獨肝移植并無顯著優(yōu)勢，反而會因延長移植等待時間而增加RRT的需要和疾病進展的風險。因此，單獨肝移植仍是首選。

    此外，肝病合并腎功能不全的患者進行SLKT日益受關注。接受SLKT的患者術后1、3、5年生存率分別為76%、72、70%,術后死因多為膿毒癥多臟器衰竭、胃腸出血、心臟并發(fā)癥肺栓塞、動脈瘤破裂出血等。SLKT提前共識認為，肝硬化合并ESRD,具有門靜脈高壓癥狀或肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10mmHg,肝衰竭合并CKD,GFR≤30ml/min;AKI或HRS SCr≥2mg/dl,需要RRT≥8周；肝衰竭合并CKD,腎活組織檢查腎小球硬化>30%或腎纖維化>30%;滿足以上條件之一的患者可考慮行SLKT.但仍需綜合評估結(jié)合患者具體病況，制定個體化治療策略。

    5、結(jié)語

    AKI是肝硬化患者的一種常見并發(fā)癥，如何做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預，是避免發(fā)生重癥AKI的關鍵。AKI的診斷標準幾經(jīng)更新，但除HRS診斷標準外，并無其他針對肝硬化AKI相關指南。此外，患者腎功能的評估尤為重要，SCr和尿量標準雖應用廣泛，但存在諸多缺點，尋找具有臨床價值的新型標志物，成為研究的熱點和重點。AKI的治療主要是針對可能的原因和發(fā)病機制，藥物治療、TIPS、RRT均是可供選擇的治療方法，對于難治性患者肝移植是合理選擇。但需縱觀患者整體病況，制定個體化策略。未來仍須在肝硬化AKI的發(fā)病機制，早期識別、診斷、治療方面努力專研，加深其認識，以尋求新的突破。