紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心和其他地方的研究人員表示，阻斷激活腫瘤生長(zhǎng)所需的一種酶“開關(guān)”的作用，將成為治療T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的一種實(shí)用策略。

    來(lái)自紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的研究人員稱，開發(fā)中的“表觀遺傳”新藥或可作為T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）患者第一個(gè)替代標(biāo)準(zhǔn)化療的治療方案。

    每年在美國(guó)，500名確診罹患這一侵襲性疾病的青少年和年輕人中大約有四分之一的人，不會(huì)對(duì)靶向癌細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生反應(yīng)。

    在即將發(fā)表于10月23日《自然》（Nature）紙質(zhì)版上的一篇研究論文中，紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的研究小組通過(guò)利用小鼠和人類實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞展開研究，斷定JMJD3酶通過(guò)除去一個(gè)蛋白質(zhì)上的化學(xué)甲基充當(dāng)了癌癥的“on”開關(guān)。而稱作為PRC2的酶則可發(fā)揮腫瘤抑制作用使得該蛋白甲基化，轉(zhuǎn)而充當(dāng)了癌細(xì)胞增殖的“off”開關(guān)。

    在以往的研究中該研究小組曾證實(shí)，PRC2失穩(wěn)定和脫離可導(dǎo)致NOTCH1生物信號(hào)通路激活——這是在許多癌癥中常見的一個(gè)過(guò)程，而在至少一半的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者中尤其活躍。

    此項(xiàng)研究的高級(jí)研究員、紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心生物學(xué)家Iannis Aifantis博士說(shuō)：“我們的研究結(jié)果顯示出了在轉(zhuǎn)錄水平上抗擊這一疾病的極大前景。我們是通過(guò)阻斷一些酶的作用控制與白血病相關(guān)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，而非嘗試直接抑制癌基因。”

    研究人員說(shuō)，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）制藥公司已經(jīng)在開發(fā)一種叫做GSKJ4的實(shí)驗(yàn)化合物，GSKJ4的治療路徑遵循了新研究中揭示的這一生物路線圖。Aifantis說(shuō)，如果在進(jìn)一步的測(cè)試中GSKJ4能夠發(fā)揮作用阻止JMJD3失穩(wěn)定及逐出PRC2,它有可能為成為幾十年來(lái)替代標(biāo)準(zhǔn)化療針對(duì)這種形式白血病的第一個(gè)治療方案。

    Aifantis說(shuō)：“揭示出JMJD3的作用，并成功地阻斷該酶停止了腫瘤的發(fā)展，表明這些針對(duì)T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的新療法不僅是理論上的，也是實(shí)際可行的。”

    Aifantis說(shuō)，自2012年在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志上首次報(bào)道白血病中的這一現(xiàn)象以來(lái)，最新的研究發(fā)現(xiàn)是他的小組數(shù)年來(lái)開展研究工作，旨在精確地揭示出PRC2抑制腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制所達(dá)到的一個(gè)**。在當(dāng)前的研究中，他們明確地闡明了去甲基化是如何觸動(dòng)一連串事件將PRC2逐出細(xì)胞，由此除去PRC2對(duì)NOTCH1的抑制，使得NOTCH1能夠直接結(jié)合并激活致癌基因的。

    具體說(shuō)來(lái)，他們將焦點(diǎn)放在了由PRC2控制并甲基化的一個(gè)蛋白：histone 3 lysine 27 （H3K27），以及與H3K27密切相關(guān)的兩種酶JMJD3及UTX上。

    研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展的所有階段JMJD3在小鼠和人類白血病細(xì)胞中均高度活化。相比之下，在白血病中UTX并沒(méi)有過(guò)量生成，但它在非癌性小鼠和人類細(xì)胞中高度活化。當(dāng)用實(shí)驗(yàn)藥物GSKJ4處理小鼠和人類白血病細(xì)胞時(shí)，JMJD3活性終止，所有癌細(xì)胞最終死亡。

    隨后的遺傳實(shí)驗(yàn)表明，在無(wú)法生成JMJD3的培育白血病小鼠中NOTCH1活性下降，而UTX活性仍維持在相同水平。他們發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有UTX的培育小鼠中疾病以更快的速度發(fā)展，而如果生成UTX,小鼠生存的時(shí)間則更長(zhǎng)。這些研究結(jié)果表明UTX的生成控制了幾種腫瘤抑制基因。

    為了進(jìn)一步證實(shí)他們的研究發(fā)現(xiàn)，研究人員篩查了來(lái)自T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病兒童和成人的200多份血液樣本，揭示出了UTX的幾種常見突變。

    Aifantis表示正在計(jì)劃測(cè)試GSKJ4對(duì)抗移植到小鼠體內(nèi)的人類白血病細(xì)胞的療效。還會(huì)利用其他一些實(shí)驗(yàn)在白血病動(dòng)物中聯(lián)合使用這一藥物分子和標(biāo)準(zhǔn)化療。

    “我們的研究報(bào)告為大家提供了一個(gè)有價(jià)值的警示，像T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病一類的癌癥可以有多么的復(fù)雜，一些酶可以在腫瘤生長(zhǎng)和抑制中發(fā)揮許多甚至是相反的作用。”