一言九鼎——FDA聲明引發(fā)熱議

    最近FDA發(fā)布公共衛(wèi)生咨詢，稱現(xiàn)有證據(jù)審查顯示不支持阿司匹林常規(guī)用于心肌梗死和卒中的一級預(yù)防，否決了拜耳公司提議修改阿司匹林藥物標(biāo)簽，使其適應(yīng)癥擴大至一級預(yù)防的請求。FDA回顧了關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的6個臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)的匯總分析，發(fā)現(xiàn)試驗的主要終點沒有達到具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時阿司匹林組出血幾率高于安慰劑組。

    FDA在審查了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)后認(rèn)為這些證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作或卒中的一級預(yù)防，因為阿司匹林存在包括胃出血和腦出血在內(nèi)的風(fēng)險，其在一級預(yù)防的獲益并不明確。

    鑒于FDA的權(quán)威性，這份聲明一石激起千層浪，關(guān)于阿司匹林在一級預(yù)防中應(yīng)用的爭議瞬時高漲。

    百年品牌——阿司匹林的歷史地位

    阿司匹林在18世紀(jì)作為消炎鎮(zhèn)痛藥問世，1954年發(fā)現(xiàn)其延長出血時間的作用，1971年獲知其有抑制PG合成的作用，1977年《Stroke》雜志發(fā)表了第一個證實阿司匹林預(yù)防腦梗死的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，1988年FDA批準(zhǔn)用于腦卒中的防止。阿司匹林先后在心腦血管病一級預(yù)防、二級預(yù)防及急性期都獲得相當(dāng)多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，得到很多國家指南的推薦，擁有百年歷史的阿司匹林成為抗血小板藥物中的經(jīng)典。

    在之后的很多研究中，新型抗血小板藥物不斷涌現(xiàn)。但是這些藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要集中在心腦血管病的二級預(yù)防上，在一級預(yù)防抗血小板領(lǐng)域內(nèi)，盡管存在著一些爭議，但阿司匹林一直是不二的選擇。

    在非瓣膜性房顫預(yù)防腦卒中的過程中，阿司匹林一直是華法林的備選方案，但是隨著研究的深入和新型抗凝劑的興起，阿司匹林的地位越發(fā)顯弱，似乎有遠離房顫預(yù)防腦卒中行列的趨勢；那么此次在FDA的聲明發(fā)表之后，阿司匹林在一級預(yù)防中的走勢如何再次引起了更多的關(guān)注。

    指南推薦——阿司匹林一級預(yù)防并非空穴來風(fēng)

    如前所述，阿司匹林在血管病一級預(yù)防中的使用并非空穴來風(fēng)，是在一定試驗的基礎(chǔ)投入臨床實踐的，這一點從下面選取的幾個國家指南中也得到了印證：

    1.美國心臟協(xié)會（AHA）建議將阿司匹林用于冠心病高?；颊咭患夘A(yù)防。在其發(fā)布的卒中一級預(yù)防指南中指出，對于高危且使用阿司匹林利大于弊的患者，可將阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防（包括卒中但不針對卒中）。此類患者10年內(nèi)心血管事件發(fā)生風(fēng)險為6%——10%。

    2.規(guī)范應(yīng)用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識2006版建議：女性健康研究提示在年齡≥45歲的女性應(yīng)用小劑量阿司匹林可以降低首次卒中的風(fēng)險，為阿司匹林在卒中一級預(yù)防中的應(yīng)用提供了新的證據(jù)。

    3.心血管疾病一級預(yù)防中國專家共識2010版指出：阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的地位目前存在爭議，建議所有患者使用阿司匹林前均應(yīng)仔細權(quán)衡獲益-出血風(fēng)險比。

    建議服用阿司匹林75-100mg/d作為以下人群的心血管疾病一級預(yù)防措施：（1）糖尿病患者40歲以上，或30歲以上伴有1項其他心血管病危險因素，如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虬椎鞍啄颍唬?）高血壓且血壓控制到150/90mmHg以下，同時有下列情況之一者：①年齡＞50歲；②有靶器官損害；③糖尿病；（3）未來10年心腦血管事件危險＞10％的患者。（4）合并下述3項及以上危險因素的患者：①血脂異常；②吸煙；③肥胖；④＞50歲；⑤早發(fā)心血管病家族史。

    30歲以下人群缺乏用阿司匹林進行一級預(yù)防的證據(jù)，故不推薦使用。80歲以上老人獲益增加，但胃腸道出血風(fēng)險也明顯增高，應(yīng)仔細權(quán)衡獲益-風(fēng)險比并與患者充分溝通后決定是否使用阿司匹林。

    從以上指南不難看出，相對于阿司匹林在二級預(yù)防及急性期的使用，各國對阿司匹林在一級預(yù)防中的使用持較為謹(jǐn)慎的態(tài)度，總體上看支持阿司匹林用于血管病風(fēng)險較高人群，換言之要根據(jù)具體情況有條件的選擇阿司匹林進行血管病的一級預(yù)防。

    風(fēng)險評估——冠脈鈣化積分（CAC）嶄露頭角

    2014年在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》雜志發(fā)表MESA隊列研究結(jié)果，該研究應(yīng)用冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）評分評估阿司匹林一級預(yù)防的獲益與風(fēng)險。

    之前已有多項研究顯示CAC評分亦可用于指導(dǎo)他汀類藥物治療。因此CAC評分可同時作為阿司匹林和他汀類藥物治療獲益/風(fēng)險的評估工具。

    CAC評分有三種方法（詳見“知識鏈接”），而MESA隊列研究采用的是1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動脈的鈣化，即Agatston積分(AS)。

    研究納入了4,229例MESA研究參與者，基線時無糖尿病、未服用阿司匹林。平均隨訪7.6年。

    調(diào)整潛在的混雜因素和其他特征后（包括Framingham風(fēng)險水平），CAC≥100分者的冠心病硬終點（包括非致死特性、心臟驟停復(fù)蘇和冠心病死亡）的HR和心血管疾病硬終點（包括心血管事件及致死和非致死性卒中）的HR分別為4.19和2.85（與CAC 0分者相比）。

 

    該研究結(jié)果顯示CAC≥100分的男性和女性使用阿司匹林進行一級預(yù)防有凈獲益。對于男性來說，CAC評分0分時，不管Framingham評分為多少，服用阿司匹林的風(fēng)險超過獲益。對于女性來說，CAC評分0分者只有在標(biāo)準(zhǔn)評分也低的時候，服藥的風(fēng)險大于獲益。標(biāo)準(zhǔn)評分顯示風(fēng)險增加時，不管CAC得分如何，服用阿司匹林均有凈獲益。

    既往是以未來10年心血管病風(fēng)險來評估是否開始使用阿司匹林進行一級預(yù)防，而CAC的提出為臨床一級預(yù)防的啟動時間提供了一個新的手段。

    非常巧合的是幾乎與這項研究結(jié)果發(fā)表的同時，美國FDA發(fā)布聲明不支持阿司匹林常規(guī)用于心肌梗死和卒中的一級預(yù)防，阿司匹林在一級預(yù)防的道路上，常規(guī)應(yīng)用還是因人而異？也許CAC在現(xiàn)階段可以成為一個新的評估手段幫助決定是否使用阿司匹林。

    深層思考——如何把握一級預(yù)防范圍和深度

    關(guān)于阿司匹林在一級預(yù)防中的爭議，表面看是一場學(xué)術(shù)爭鳴，但可引起更深層次的思考：那就是如何把握一級預(yù)防的范圍和深度？

    一級預(yù)防是健康人群與二級預(yù)防人群之間的過渡階段，在有可能需要一級預(yù)防的人群中是否采用相應(yīng)的藥物治療是臨床醫(yī)生經(jīng)常困惑的問題。無癥狀性腔隙性腦梗死、亞臨床型腦卒中、腦白質(zhì)變性等，這些在臨床上神經(jīng)科醫(yī)生幾乎每天遇到的情況是否應(yīng)該開始啟動包括阿司匹林在內(nèi)的藥物一級預(yù)防？尤其是當(dāng)患者看到影像學(xué)診斷“腦梗死”時的恐慌情緒常常會左右醫(yī)生的治療決策，在這樣的情況下，阿司匹林用與不用成了一個有爭議的話題。

    支持盡早使用阿司匹林一級預(yù)防的一方認(rèn)為：這些目前看上去似乎沒有明顯臨床癥狀的人群，如果對影像學(xué)顯示的腔隙性腦梗死等異常表現(xiàn)不加以干預(yù)，很可能會引起進行性認(rèn)知功能下降、癡呆或更嚴(yán)重的卒中，因此一級預(yù)防應(yīng)該盡早啟動。

    而反對的一方認(rèn)為：如果這些人群都納入一級預(yù)防，那將極大的擴大的一級預(yù)防的范圍，不僅要承擔(dān)一級預(yù)防藥物可能引起的副作用，而且還對社會、家庭和個人產(chǎn)生很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，這對衛(wèi)生巾濟學(xué)也將是一個巨大的挑戰(zhàn)。

    已有研究證實雙重抗血小板治療對腔隙性腦梗死無益且增加出血的風(fēng)險；環(huán)顧一級預(yù)防抗血小板領(lǐng)域，盡管存在爭議，阿司匹林依然是獨苗僅存并手握一定證據(jù)，在現(xiàn)階段仍然是一級預(yù)防抗血小板的主要選擇。

    在健康人群與一級預(yù)防之間尚無明確界定，阿司匹林何時介入尚無定論，應(yīng)用新的評估手段也許會對阿司匹林一級預(yù)防中的獲益/風(fēng)險提供幫助，但對心腦血管病高危人群一級預(yù)防應(yīng)該持有更積極的態(tài)度。

    臨床實踐先于試驗，試驗先于指南，指南先于FDA的聲明！在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時，醫(yī)生不能忽略了自己的經(jīng)驗和患者的意愿，將三者完美結(jié)合會促使臨床作出更正確的決策。

    知識鏈接：目前冠脈鈣化積分三種方法

    1、1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠狀動脈的鈣化，即Agatston積分(AS)，它為冠狀動脈鈣化量化體系提供了科學(xué)的基礎(chǔ)。其對冠狀動脈鈣化斑塊的確定為：CT值≥130HU，鈣化面積＞lmm2；計算公式為：AS=TΣ(Af)。其中T為層厚，A為鈣化灶面積，f為鈣化密度因子。鈣化灶密度因子因鈣化灶密度不同而不同，密度因子記分規(guī)定：130-199HU，為1分；200-299HU，為2分；300-399為3分；≥400HU，為4分。將各支血管鈣化灶積分求和得出該支血管總的鈣化積分。因為其在計算當(dāng)中對不同密度閾值采用不同密度換算因子，導(dǎo)致AS積分方式變異較大。

    2、在Agatston積分的基礎(chǔ)上，Callister提出新的積分法即體積積分，計算公式：VS=Σ(AT)，A為鈣化灶面積，T為層厚，積分?jǐn)?shù)值單位為mm3，該法對鈣化灶體積進行精確換算，較Agatston積分變異性明顯減小，測量值變異小(＜15％)。

    3、鈣質(zhì)量積分是根據(jù)鈣化斑塊CT值進行校正并換算出等效鈣濃度，計算公式：MS=Σ(ATD)，A代表鈣化灶面積，T為層厚，D為鈣濃度，積分?jǐn)?shù)值單位為mg Ca-HA(鈣羥磷灰石)，目前認(rèn)為質(zhì)量積分變異性最小。

    現(xiàn)在大部分的計算機軟件同時提供了以上三種積分方式，可同時采用不同的積分方式獲得同一冠狀動脈的鈣化積分。