低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）主要通過(guò)肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）清除。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是由肝臟合成的蛋白酶，釋放入血后與LDLR結(jié)合，引導(dǎo)后者進(jìn)入肝細(xì)胞后至溶酶體降解，從而減少肝細(xì)胞表面的LDLR數(shù)量，使血漿LDL-C水平升高。PCSK9功能缺失型突變患者LDL-C水平很低、冠心病風(fēng)險(xiǎn)很低而肝、腎和神經(jīng)功能均正常的表現(xiàn)，提示抑制PCSK9的有效性和安全性。而他汀類藥物能同時(shí)上調(diào)LDLR和PCSK9表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，提示PCSK9抑制劑與他汀合用能協(xié)同降低LDL-C水平。本屆美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上公布的evolocumab五項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，使該類藥物的研發(fā)工作邁進(jìn)了一大步。

    GAUSS-2研究

    GAUSS-2是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲3期臨床試驗(yàn)，納入327例因肌痛而不能耐受≥2種他汀藥物的高膽固醇血癥患者，分四組：①evolocumab140mg每2周皮下注射（SCQ2W）加安慰劑口服每日一次（PO QD）；②evolocumab420mg每月皮下注射（SC QM）加安慰劑PO QD；③安慰劑SC Q2W加依折麥布10mg PO QD；④安慰劑SC QM加依折麥布10mgPOQD。結(jié)果顯示，治療12周時(shí)evolocumab每2周注射組LDL-C較基線降低56%，比依折麥布組多降低38%（P）；evolocumab每月注射組LDL-C降低53%，比依折麥布組多降低38%（P）；兩個(gè)evolocumab組載脂蛋白B（apo B）和脂蛋白（a）[Lp(a)]的降幅都顯著大于依折麥布組（P0.001）。Evolocumab組患者肌痛發(fā)生率低于依折麥布組，其他不良事件發(fā)生率兩組相似。

    結(jié)論：①兩種evolocumab方案均能顯著降低LDL-C，且效果相同；②evolocumab降低LDL-C、apo B和Lp(a)效果優(yōu)于依折麥布；③在不能耐受他汀類藥物的高?；颊咧?，evolocumab耐受性良好、肌肉癥狀發(fā)生率較低。

    MENDEL-2研究

    MENDEL-2這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)PCSK9抑制劑單藥治療的效果，以安慰劑和依折麥布為對(duì)照。614例未使用他汀的原發(fā)性高膽固醇血癥患者隨機(jī)分為六組：①evolocumab140mg SC Q2W加安慰劑PO QD；②evolocumab420mg SC QM加安慰劑PO QD；③安慰劑SC Q2W加依折麥布10mgPO QD；④安慰劑SCQM加依折麥布10mg PO QD；⑤安慰劑SCQ2W加安慰劑PO QD；⑥安慰劑SC QM加安慰劑PO QD。

    治療12周后，兩種evolocumab方案同等程度降低LDL-C（主要終點(diǎn)），平均比安慰劑組多降低55%——57%，比依折麥布組多降低38%——40%（均P0.001），不同性別、年齡、種族和地區(qū)的亞組人群均顯著獲益。此外，evolocumab顯著降低了apo B、Lp(a)和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平（均P0.001），肌肉癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率與安慰劑組或依折麥布組相同。

    LAPLACE-2研究

    LAPLACE-2這項(xiàng)隨機(jī)雙盲、以安慰劑和依折麥布作對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)納入1896例高膽固醇血癥患者，首先隨機(jī)分成五組，接受高強(qiáng)度（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg）或中等強(qiáng)度他汀治療（阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg或辛伐他汀40mg）。4周后這五組患者再次隨機(jī)分組，在他汀治療的基礎(chǔ)上分別加用安慰劑、依折麥布10mg、evolocumab140mg SC Q2W或evolocumab420mg SC QM治療12周。

    結(jié)果顯示：①在他汀治療基礎(chǔ)上，兩種evolocumab方案同等程度顯著降低LDL-C；②在高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度他汀治療基礎(chǔ)上，evolocumab進(jìn)一步降低LDL-C的百分率相似，LDL-C達(dá)標(biāo)率（＜70mg/dl）分別為93%——95%和86%——94%；③與安慰劑相比，在他汀基礎(chǔ)上加用evolocumab降LDL-C顯著優(yōu)于加用依折麥布（P＜0.001）；④evolocumab的安全性和耐受性與安慰劑或依折麥布無(wú)顯著差別。

    RUTHERFORD-2

    FORD-2研究納入331例經(jīng)他汀類藥物治療而LDL-C仍然≥100mg/dl的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，隨機(jī)分四組治療12周：①evolocumab140mg SC Q2W，②evoloc umab420mg SC QM，③安慰劑SC Q2W，④安慰劑SC QM。

    結(jié)果顯示，evo locumab每2周注射和每月注射方案分別使LDL-C降低61%和56%，LDL-C達(dá)標(biāo)率分別較安慰劑組增加66%和61%（均P＜0.001），還顯著降低apoB、Lp(a)和甘油三酯（TG）水平（均P＜0.001），升高了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平（P＜0.001）。Evolocumab耐受性良好，為He FH患者進(jìn)一步降低LDL-C提供了新的選擇。

    DESCARTES研究

    DESCARTES（安慰劑對(duì)照的PCSK9抗體長(zhǎng)期作用）研究納入18——75歲、LDL-C≥75mg/dl且TG＜400mg/dl的患者，導(dǎo)入期中根據(jù)心血管病危險(xiǎn)分層和LDL-C水平給予四種不同處理：①單純飲食控制，②飲食加阿托伐他汀10mg，③飲食加阿托伐他汀80mg，④飲食加阿托伐他汀80mg加依折麥布10mg。4——12周后905例LDL-C仍≥75mg/dl的患者隨機(jī)分組，接受evolocumab420mg或安慰劑SC QM治療52周。

    結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，evolocumab組患者52周時(shí)的LDL-C水平較基線值降低（57.0±2.1）%（P），導(dǎo)入期接受不同處理的四組患者LDL-C水平均顯著降低（均P0.001）。此外，evolocumab顯著改善了apo B、Lp(a)、non-HDL-C、TG和HDL-C水平（均P）。Evolocumab組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相同，嚴(yán)重不良反應(yīng)、肌痛和肌酸激酶水平增高發(fā)生率略升高，神經(jīng)認(rèn)知不良事件發(fā)生率略降低，對(duì)血糖參數(shù)無(wú)不利影響，肝酶增高率與安慰劑組相同，研究期間未檢出抗evolocumab的中和抗體。

    評(píng)論與展望

    PCSK9單抗的研發(fā)過(guò)程較順利，這次集中報(bào)告的五項(xiàng)evolocumab3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)而精細(xì)，顯示該藥物的調(diào)脂效果令人滿意。Evolocumab的療效在不同患者群中相當(dāng)一致，治療12周能使LDL-C水平降低或進(jìn)一步降低53%——75%（均P＜0.001），顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的依折麥布（10mg/d）。Evolocumab安全性良好，還顯著改善了其他血脂參數(shù)，其療效和安全性數(shù)據(jù)至少能維持1年。該藥需皮下注射，有140mg Q2W和420mg QM兩種方案，五項(xiàng)試驗(yàn)顯示兩種方案調(diào)脂效果相當(dāng)，420mg QM可能更適合臨床使用。

    有報(bào)告稱PCSK9抑制劑在證實(shí)調(diào)脂效果后很快就會(huì)被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。筆者認(rèn)為這種可能性不大。雖FDA有依據(jù)膽固醇、血壓或炎癥指標(biāo)變化等替代性終點(diǎn)批準(zhǔn)新藥上市的規(guī)定和先例，但近年來(lái)批評(píng)聲音不斷增強(qiáng)。如在調(diào)脂領(lǐng)域中，①依折麥布因有效降低LDL-C而在2002年獲準(zhǔn)上市，但10多年來(lái)其臨床效益一直未能證實(shí)，使FDA審批新藥的公正性受到質(zhì)疑；②膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑torcetrapib顯著升***DL-C但顯著增加心血管病事件的事實(shí)，強(qiáng)調(diào)不能單憑替代性終點(diǎn)評(píng)價(jià)藥物療效；③去年11月公布的美國(guó)膽固醇管理新指南不再推薦特定的LDL-C治療靶目標(biāo)；④FDA或許在等待依折麥布辛伐他汀片更多減少事件國(guó)際研究（IMPROVE-IT）的結(jié)果。如該研究獲得陽(yáng)性結(jié)果，F(xiàn)DA有可能會(huì)批準(zhǔn)PCSK9單抗上市，否則，evolocumab能否成為臨床用藥至少須等待3——4年。因PCSK9抑制劑更多降低心血管事件研究（FOURIER）才啟動(dòng)不久，其他幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)也將在2017-2018年陸續(xù)完成，屆時(shí)我們才能比較可靠地判定這類藥物對(duì)臨床硬終點(diǎn)事件的影響。

    PCSK9抑制劑長(zhǎng)期用藥的安全性須進(jìn)一步觀察。理論上，單抗類藥物有可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗藥物抗體，從而降低藥物療效并增加副作用。晚近發(fā)現(xiàn)，除LDLR外PCSK9還有其他多種靶蛋白，可能參與肝再生、胰島素抵抗、病毒感染和神經(jīng)修復(fù)等病理生理過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)一方面激起人們對(duì)PCSK9抑制劑具“多效性”的興趣，另一方面也提示應(yīng)關(guān)注該類藥物的潛在副作用。最近，F(xiàn)DA要求PCSK9單抗研發(fā)廠家注意其產(chǎn)品的神經(jīng)認(rèn)知功能損害可能性，理由是其他降脂藥物（包括他汀類）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題。不過(guò)，迄今為止已完成的evolocumab、alirocumab和bococizumab的全部2期和3期臨床試驗(yàn)，均未檢出神經(jīng)認(rèn)知功能不良事件。

    在他汀十分強(qiáng)勢(shì)的當(dāng)代，至少短時(shí)期內(nèi)，其他調(diào)脂藥物的生存空間在于“拾遺補(bǔ)缺”。PCSK9單抗價(jià)格昂貴、使用不便，即便上市主要適用對(duì)象可能也是“小眾化”的，包括有他汀治療適應(yīng)癥但不能耐受他汀的患者，使用足量他汀后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)的嚴(yán)重高膽固醇血癥特別是家族性高膽固醇血癥患者，及他汀類藥物無(wú)效的某些類型血脂異常[如高Lp(a)血癥]患者。