視神經(jīng)脊髓炎（NMO)，又稱Devic病，是一種侵襲性損傷視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘自身免疫性疾病。早在1870年就有研究者注意到視神經(jīng)炎（ON)與脊髓疾病合并發(fā)病的關(guān)系。1894年Devic回顧總結(jié)了16例類似病例，并首次提出NMO的概念。過去在較長一段時(shí)間里，人們?cè)鴮?duì)于NMO是一獨(dú)立的疾病，還是MS的一種亞型存在爭議，但研究不斷發(fā)現(xiàn)NMO在免疫機(jī)制、病理改變、臨床特點(diǎn)、神經(jīng)影像表現(xiàn)，以及治療等方面都與MS存在不同。2004年Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了NMO特異性的標(biāo)記水通道蛋白4(AQP4)抗體，這個(gè)發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了對(duì)NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，AQP4抗體被納入為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)NMO的治療及預(yù)后有重要意義。
 

    NMO的免疫病理機(jī)制

    NMO的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但一直公認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，偶可伴發(fā)紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、混合性結(jié)締組織病等，這均提示NMO患者存在體液免疫缺陷。
    2004Lennon等發(fā)現(xiàn)自身抗體NMOIgG分布在病變的微血管和Virchow-Robin間隙以及軟腦膜和軟腦膜下，能與星形膠質(zhì)細(xì)胞（AS)中的蛋白質(zhì)復(fù)合物AQP4結(jié)合，而AS是構(gòu)成血-腦脊液屏障（BCB)的主要細(xì)胞，提示NMO是一種自身免疫性通道病，并最終證實(shí)NMOIgG就是AQP4抗體。Takahashi等發(fā)現(xiàn)抗AQP4抗體對(duì)NMO的敏感性為91%，特異性為100%，在腦損害嚴(yán)重或脊髓損害階段較長的患者血清中抗AQP4抗體滴度較高，提示該抗體滴度有明顯的臨床及免疫學(xué)意義。一系列研究表明，AQP4抗體參與了NMO的發(fā)病機(jī)制并能夠預(yù)測NMO患者的復(fù)發(fā)情況及轉(zhuǎn)歸。

    近期的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，AQP4抗體在NMO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。AQP4和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(EAAT2)在AS上以大分子復(fù)合物形式存在，AQP4抗體與AQP4特異性結(jié)合，改變了AQP4在AS的極性分布，在補(bǔ)體存在的情況下，AQP4抗體激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，導(dǎo)致AS壞死，引起B(yǎng)CB破壞、炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤和炎性介質(zhì)釋放。少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和髓鞘破壞不是由AQP4抗體直接導(dǎo)致，而是興奮性氨基酸毒性的作用。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在補(bǔ)體存在的前提下，AQP4抗體在體內(nèi)可以誘導(dǎo)出類NMO病灶，其所誘導(dǎo)的AS損傷、炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤、脫髓鞘等作用與體外實(shí)驗(yàn)基本一致，同樣也可被補(bǔ)體抑制因素所抑制。

    據(jù)報(bào)道，日本研究者分析了24例NMO患者的血樣，發(fā)現(xiàn)其中一種名為“Plasmablasts”的淋巴細(xì)胞比健康人和MS患者多。這種淋巴細(xì)胞主要是受外周血中高水平的免疫活性物質(zhì)白細(xì)胞介素6CIL-6)的刺激而增多，在IL-6刺激下，該淋巴細(xì)胞還會(huì)制造破壞神經(jīng)細(xì)胞的“抗AQP4抗體”最終引發(fā)NMO。

    NMO患者視神經(jīng)病變的主要病理表現(xiàn)為髓鞘脫失和炎性細(xì)胞浸潤。脊髓炎病變可出現(xiàn)受累脊髓的腫脹、軟化，廣泛脫髓鞘，并有空洞、壞死以及軸突損傷。典型的病灶位于脊髓中央，病灶內(nèi)血管周圍可有免疫球蛋白沉積和嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的浸潤，這與MS患者病灶內(nèi)血管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤完全不同。此外，病灶內(nèi)血管壁增厚、纖維化、透明樣變，同時(shí)有血管增生。

    NMO臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

    過去認(rèn)為NMO是一種單時(shí)相病程疾病，主要特征是相繼出現(xiàn)雙側(cè)ON和脊髓炎，目前認(rèn)為NMO亦具有類似MS的復(fù)發(fā)性。55%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，78%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。NMO患者視神經(jīng)癥狀較MS重，可為單側(cè)或雙側(cè)ON，有不同程度視野缺損。ON首次發(fā)作達(dá)高峰時(shí)，約40%的患眼幾近失明，但癥狀經(jīng)過治療后多數(shù)可好轉(zhuǎn)，反復(fù)復(fù)發(fā)的ON患者將遺留有一定的視覺損傷。ON在MRI的T2WI聯(lián)合脂肪抑制圖像上表現(xiàn)為“軌道”樣或“環(huán)”狀高信號(hào)，視神經(jīng)水腫表現(xiàn)為視神經(jīng)增粗；而視神經(jīng)脫髓鞘病灶則表現(xiàn)為視神經(jīng)內(nèi)斑點(diǎn)狀高信號(hào)。

    急性脊髓炎的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的橫貫性脊髓炎，病情進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)兩側(cè)脊髓的運(yùn)動(dòng)、感覺和括約肌功能嚴(yán)重受損。復(fù)發(fā)型急性脊髓炎常伴有低頭曲頸觸電樣征（Lhermitte征）和神經(jīng)根痛。頸段脊髓炎可能會(huì)延伸至腦干，引起惡心、呃逆或急性呼吸衰竭，這在MS中是罕見的。急性脊髓炎的MRI均表現(xiàn)為頸段、胸段或頸胸段同時(shí)受累；T2WI呈條狀高信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，NMO脊髓病灶可累及3個(gè)或3個(gè)以上椎體階段，呈縱向融合病變，可顯示受累階段的脊髓水腫，典型病灶有空洞或壞死，常位于脊髓中央，并可伴有脊髓萎縮。相比之下，MS患者很少發(fā)現(xiàn)脊髓病灶損傷累及超過兩個(gè)或更多的脊椎階段。過去認(rèn)為NMO不存在腦部病變，現(xiàn)已證實(shí)NMO患者可存在腦損害，多數(shù)損害部位可能為非特異性的，但在腦干和下丘腦以及腦室周圍的損害是相對(duì)特異的，這些損害區(qū)與AQP4蛋白分布相一致。

    實(shí)驗(yàn)室檢查

    NMO患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，如CSF、血清免疫學(xué)檢查等，對(duì)區(qū)別NMO和MS有一定意義。血清AQP4抗體對(duì)NMO有較高的特異性和靈敏度，是目前鑒別NMO與MS的參考依據(jù)之一。NMO急性期血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP)常常明顯升高，而MS急性期則大多正常。

    多數(shù)NMO患者急性期CSF檢查異?？杀憩F(xiàn)在白細(xì)胞數(shù)增多，少數(shù)可在50X10E6/L以上，以中性粒細(xì)胞為主，甚至可見嗜酸性細(xì)胞；而MS患者CSF白細(xì)胞多正常，最高者一般低于50X10E6/L，以淋巴細(xì)胞為主。NMO患者CSF寡克隆區(qū)帶(OB)陽性率顯著低于MS患者，并且MS患者CSF中OB總是持續(xù)存在。

    電生理對(duì)視神經(jīng)病灶敏感性高，視覺誘發(fā)電位(VEP)是一種電生理指標(biāo)，輕微視神經(jīng)病變即可有顯著異常發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)病灶尚不足以引起影像改變時(shí)，即可記錄到VEP改變。NMO的VEP改變主要是潛伏期延長及波形消失，P100潛伏期延長是視神經(jīng)脫髓鞘最敏感指標(biāo)。VEP對(duì)NMO早期診斷和病情程度判斷有一定價(jià)值，臨床疑為MMO者應(yīng)行VEP檢查，若能結(jié)合MRI則價(jià)值更高。

    NMO的診斷和鑒別診斷

    診斷2006年Wingerchuk等提出新的修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1)必要條件：①視神經(jīng)炎；②脊髓炎。（2)支持條件：①M(fèi)RI上3個(gè)以上階段連續(xù)脊髓損害的證據(jù)；②發(fā)病時(shí)頭顱MRI表現(xiàn)不符MS診斷標(biāo)準(zhǔn);③血清NMO-IgG陽性。具備必要的全部條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。

    鑒別診斷NMO需要與MS進(jìn)行鑒別。兩者都可累及視神經(jīng)和脊髓，但MS患者腦部病變比較典型，脊髓病灶在MRI上很少超過2個(gè)脊髓階段，視力損害相對(duì)較輕，腦脊液OB絕大多數(shù)呈(+)，血清AQP4抗體（一）。MS的主要病理表現(xiàn)為炎性反應(yīng)和脫髓鞘，極少有空洞和壞死。

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征等自身免疫性疾病也需要鑒別。SLE、干燥綜合征都可以累及視神經(jīng)和脊髓，并且在脊髓的MRI表現(xiàn)與NMO相似，AQP4抗體也可呈（+)，但SLE、干燥綜合征的其他系統(tǒng)受損和抗中性粒細(xì)胞抗體或抗核抗體（+)可與NMO鑒別。其他需鑒別的疾病還有如脊髓或視神經(jīng)的感染、中毒、代謝障礙等。

    NMO的治療

    NMO的治療有兩個(gè)主要目標(biāo)：一是控制急性期炎性反應(yīng)損傷，二是緩解期維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。

    NMO急性發(fā)作期治療主要為糖皮質(zhì)激素（激素）沖擊治療。一般予甲潑尼龍1000mg/d連續(xù)3??5d，療程結(jié)束后繼續(xù)以潑尼松60mg/d口服，并逐漸減量直至停藥。激素沖擊治療可加速ON恢復(fù)，終止或縮短N(yùn)MO惡化，近期有效率可達(dá)80%，但不良反應(yīng)較大，對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后改善不明顯，也不能減少復(fù)發(fā)率。激素難以控制時(shí)，應(yīng)盡早采取血漿置換療法，一般建議置換3—5個(gè)療程，每個(gè)療程血漿置換2—3L，多數(shù)置換1??2次后見效。血漿置換可有效清除血漿中的自身抗體、免疫復(fù)合物及炎性介質(zhì)。

    緩解期治療是預(yù)防復(fù)發(fā)、減少永久性功能障礙的關(guān)鍵。一線治療通常推薦潑尼松〔1mg/(kg??d)〕及硫唑嘌呤〔2.5??3.0mg/(kg??d)〕口服維持，2??3個(gè)月后可開始逐漸減少潑尼松的劑量。

    部分NMO患者對(duì)激素有一定依賴性，在減量過程中病情可再次加重甚至復(fù)發(fā)。對(duì)這部分患者，激素減量要慢，可每周減5mg，直至維持量（15??20mg/d)。2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟對(duì)NMO的診斷與治療指南中提出：可以考慮與治療重癥肌無力相似，需持續(xù)服用硫唑嘌呤5年。利妥昔單抗也是NMO維持治療的一線藥物之一，應(yīng)用該藥治療NMO的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示B細(xì)胞消減治療有顯著療效。該藥按體表面積375mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周。

    丙種球蛋白大劑量靜脈滴注對(duì)很多自身免疫性疾病治療有效，研究者認(rèn)為每月1次的丙種球蛋白治療對(duì)NMO復(fù)發(fā)有明顯的保護(hù)作用，但也有研究報(bào)道其對(duì)NMO急性發(fā)作和激素耐受者無效。此外，有研究報(bào)道使用干擾素治療組復(fù)發(fā)率較高，認(rèn)為干擾素不應(yīng)作為治療NMO的推薦藥物。但也有個(gè)案報(bào)道稱1例老年NMO患者干擾素治療有效，病情未再進(jìn)展。

    綜上，現(xiàn)已證明了NMO是一種獨(dú)立于MS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，其病情進(jìn)展快，預(yù)后不良，早期選擇合理的治療藥物和方案有利于改善病情、提高患者生活質(zhì)量。相對(duì)于MS，NMO的治療仍處于探索階段，缺乏前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，這將是今后研究的努力方向。