近日，在《Cell Cycle》雜志上發(fā)表的研究中報(bào)道，喬治敦大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物研究，證實(shí)了葡萄糖驅(qū)動(dòng)促腫瘤生長(zhǎng)基因活性增加。

　　科學(xué)家報(bào)告，癌癥小鼠高血糖水平飲食與突變型p53基因表達(dá)增加有關(guān)。正常p53是一種腫瘤抑制基因，但許多科學(xué)家認(rèn)為，作為一個(gè)原癌基因，突變型p53會(huì)推動(dòng)腫瘤的生長(zhǎng)。在多種類型腫瘤中，突變型p53表達(dá)水平高，長(zhǎng)期以來一直與癌癥的侵略性、抵抗治療以及治療后復(fù)發(fā)有關(guān)。

　　但研究結(jié)果并不意味著，癌癥患者應(yīng)該削減他們飲食中的糖分，這項(xiàng)研究的資深研究員Maria Laura Avantaggiati醫(yī)學(xué)博士提醒。我們還沒有研究葡萄糖對(duì)人癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，所以在這一點(diǎn)上，我們不能作出這樣的結(jié)論。此外，實(shí)際情況下有許多不同類型的p53基因突變，我們只研究了其中的一些。

　　Avantaggiati補(bǔ)充說，這項(xiàng)研究測(cè)試了不同成分飲食后發(fā)現(xiàn)，完全饑餓狀態(tài)對(duì)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的癌細(xì)胞中突變型p53的水平?jīng)]有產(chǎn)生任何影響。她還補(bǔ)充說，我們還研究了是否飲食中的不同組成部分，除了葡萄糖外，是否也將有助于腫瘤p53基因突變的表達(dá)。

　　剝脫葡萄糖，促使細(xì)胞清除突變蛋白。在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖了解突變的p53基因是如何在腫瘤細(xì)胞中被降解的。這個(gè)問題是很重要的，Avantaggiati表示，這不僅是因?yàn)榇蠖鄶?shù)人腫瘤中包含太多的突變型p53蛋白，同時(shí)研究人員現(xiàn)在認(rèn)為，目前的化療藥物實(shí)際上增加了突變型p53在癌癥細(xì)胞中的量，導(dǎo)致這些藥物治療可能遇到的阻力。

　　在培養(yǎng)的細(xì)胞中，研究人員研究了葡萄糖被剝脫后和自噬之間的聯(lián)系。自噬是一個(gè)過程，清除細(xì)胞受損的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

　　突變型p53蛋白錯(cuò)誤折疊，但它們通常不能有效地降解。然而，當(dāng)葡萄糖被剝脫后，自噬被誘導(dǎo)，這個(gè)過程消除了蛋白錯(cuò)誤折疊，而這是我們所希望看到的，Avantaggiati說。但是，這一過程也帶了一個(gè)問題，通自噬常會(huì)被突變型p53關(guān)閉。但現(xiàn)在因?yàn)檫@些癌細(xì)胞含有非常小的p53蛋白，細(xì)胞自噬能會(huì)降解蛋白質(zhì)，推動(dòng)癌癥細(xì)胞死亡。

　　然后，研究人員進(jìn)行了一系列的研究，在動(dòng)物模型中確立這種聯(lián)系。在與突變型p53蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)，老鼠喂食低碳水化合物飲食（低血糖）后，有一個(gè)正常的熱量負(fù)載，其組織中突變型p53蛋白量顯著減少，而高碳水化合物飲食的老鼠卻相反。

　　這表明，突變p53蛋白水平對(duì)葡萄糖敏感的，但需要更多的研究以確定這種現(xiàn)象是否在腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生了一定影響。為了回答這個(gè)問題，科學(xué)家進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試人類肺癌細(xì)胞在低或高碳水化合物環(huán)境下的生長(zhǎng)情況。

　　他們發(fā)現(xiàn)，在小鼠喂食低碳水化合物的飲食，腫瘤的生長(zhǎng)被阻止，但腫瘤突變型p53蛋白的表達(dá)，能通過自噬降解。但是，人工突變型p53蛋白不能被清除，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)得以持續(xù)進(jìn)行，而不受飲食中的葡萄糖含量影響。這表明，p53基因突變的降解是為什么低碳水化合物的飲食會(huì)降低腫瘤生長(zhǎng)的部分原因。

　　Dietary downregulation of mutant p53 levels via glucose restriction: Mechanisms and implications for tumor therapy.

　　Rodriguez OC, Choudhury S, Kolukula V, Vietsch EE, Catania J, Preet A, Reynoso K, Bargonetti J, Wellstein A, Albanese C, Avantaggiati ML.

　　The majority of human tumors express mutant forms of p53 at high levels, promoting gain of oncogenic functions and correlating with disease progression, resistance to therapy and unfavorable prognosis. p53 mutant accumulation in tumors is attributed to the ability to evade degradation by the proteasome, the only currently recognized machinery for p53 disruption. We report here that glucose restriction (GR) induces p53 mutant deacetylation, routing it for degradation via autophagy. Depletion of p53 leads, in turn, to robust autophagic activation and to cell death, while expression of degradation-defective mutant p53 blocks autophagy and enables survival to GR. Furthermore, we found that a carbohydrate-free dietetic regimen that lowers the fasting glucose levels blunts p53 mutant expression and oncogenic activity relative to a normal diet in several animal model systems. These findings indicate that the stability of mutant forms of p53 is influenced by the levels of glucose and by dietetic habits. They also unravel the existence of an inhibitory loop between autophagy and mutant p53 that can be exploited therapeutically.