病史

　　男性，61歲。1995年2月13日，患者因“感冒”未進(jìn)食早餐。中午12點(diǎn)，其家人發(fā)現(xiàn)患者呼之不應(yīng)、凝視、口吐白沫，遂送入附近社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站。查患者血糖為1.67mmol/L，給予5%葡萄糖溶液持續(xù)靜脈滴注，6小時后患者清醒，復(fù)查血糖8.0mmol/L，遂停止治療返回家中。

　　體溫37℃，脈搏112次/分，呼吸24次/分（呼吸機(jī)輔助），血壓120/75mmHg。營養(yǎng)差，消瘦，神志不清，呼之不應(yīng)，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸。四肢末端皮溫低，無明顯發(fā)紺，右側(cè)瞳孔0.3cm，左側(cè)瞳孔0.4cm，對光反射遲鈍，球結(jié)膜水腫。甲狀腺未觸及。雙側(cè)呼吸音粗，未聞及濕性啰音，心律112次/分，律齊。腹部平軟，肝臟下緣在肋下2cm，質(zhì)軟，脾臟未及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常存在。四肢肌張力高，雙下肢無凹陷性水腫。

　　入院檢查

　　血常規(guī)：WBC6.2X109/L，中性85%，淋巴14%。血生化：血糖7.6mmol/L，BUN9.1mmol/L，血鉀3.2mmol/L，血鈉126mmol/L，血氯97mmol/L，血?dú)夥治觯海?995年2月14日9:15）pH7.546，PCO221.6mmHg，PO280.1mmHg，SO296.6%，HCO3-18.7mmol/L，SBE-3.5mmol/L（呼吸機(jī)輔助呼吸）

　　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　血常規(guī)：WBC6.2X109/L，中性85%，淋巴14%。血生化：血糖7.6mmol/L，BUN9.1mmol/L，血鉀3.2mmol/L，血鈉126mmol/L，血氯97mmol/L，血?dú)夥治觯海?995年2月14日9:15）pH7.546，PCO221.6mmHg，PO280.1mmHg，SO296.6%，HCO3-18.7mmol/L，SBE-3.5mmol/L（呼吸機(jī)輔助呼吸）

　　輔助檢查

　　1、急診CT檢查示腦室系統(tǒng)正常。

　　2、腰穿腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

　　討論

　?。ㄒ唬┎∫蚣鞍l(fā)病機(jī)制

　　人腦主要利用葡萄糖作為能量的來源。在正常情況下，大腦不能合成或儲存葡萄糖，對葡萄糖濃度降低非常敏感。為了保護(hù)大腦功能的完整性，在低血糖時有幾種保護(hù)性的生理機(jī)制。在人類，對血糖降低最早的反應(yīng)是內(nèi)源性胰島素分泌受抑制并伴隨著升糖激素的分泌增加。動脈血葡萄糖濃度在2.8～3.2mmol/L時會出現(xiàn)低血糖的癥狀，低血糖的癥狀具有異質(zhì)性。腎功能受損和年齡增加都是低血糖發(fā)生的危險因素。隨著年齡的增加，對低血糖的反應(yīng)降低，低血糖癥狀表現(xiàn)得越來越不典型。在2型糖尿病強(qiáng)化治療控制血糖，降低血管并發(fā)癥的同時，會增加低血糖的發(fā)生率，嚴(yán)重的會造成不可逆的神經(jīng)功能受損甚至是死亡。糖尿病低血糖的危險因素包括：①內(nèi)源性胰島素的缺乏，因?yàn)檫@預(yù)示著胰高血糖素的反應(yīng)降低；②有低血糖和（或）無意識低血糖發(fā)生的病史；③強(qiáng)化的降糖治療，血糖水平控制過低；④最近有活動量增加和（或）攝食減少；⑤嗜睡；⑥腎功能衰竭。

　　近年來，對磺脲類藥物刺激胰島素β細(xì)胞（B細(xì)胞）分泌胰島素的分子機(jī)制認(rèn)識也不斷深入和完善，包括以下兩條途徑：①依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑；磺脲類藥物通過特異性結(jié)合于β細(xì)胞膜上的SUR，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K+外流受阻，因而胞內(nèi)K+升高，細(xì)胞膜除極，從而觸發(fā)L-型電壓依賴的Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。這一過程可能由Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶介導(dǎo)；②不依賴KATP通道的途徑；近十年來發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物并不局限于與β細(xì)胞膜上的SUR結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，3H標(biāo)記的格列美脲和3H標(biāo)記的格列苯脲還可與β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種相對分子質(zhì)量為65000的蛋白結(jié)合。通過對β細(xì)胞的電壓鉗研究還證實(shí)，磺脲類藥物可不通過關(guān)閉KATP而直接加強(qiáng)Ca2+依賴的胰島素分泌作用。這些均提示磺脲類藥物具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用。磺脲類藥物除對β細(xì)胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%（平均29%），但也有研究者認(rèn)為，此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。

　?。ǘ┰\斷

　　糖尿病磺脲類藥物性低血糖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①有糖尿病和口服磺脲類藥物的病史；②有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或交感神經(jīng)興奮癥狀；③有實(shí)驗(yàn)室檢查的陽性結(jié)果，即血糖濃度<2.8mmol/L，此為常用的低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)；④給予葡萄糖治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2005年，美國糖尿病協(xié)會低血糖工作組建議將糖尿病患者低血糖的診斷值調(diào)至≤3.9mmol/L。

　?。ㄈ┲委?/p>

　　糖尿病患者低血糖的治療重在預(yù)防，預(yù)防各種導(dǎo)致低血糖發(fā)生的危險因素，對于老年患者如需選擇磺脲類藥物則應(yīng)盡量選擇作用時間短、作用緩和的藥物。同時要做好糖尿病患者的教育工作，讓其學(xué)會對血糖的自我監(jiān)測，了解每一年齡段的患者血糖控制標(biāo)準(zhǔn)是有所不同的。對于那些合并有肝腎功能障礙或急性心、腦血管疾病的糖尿病患者，磺脲類藥物是絕對禁忌的。

　　對于絕大多數(shù)可被患者察覺的、有癥狀的低血糖事件，可口服或靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20分鐘后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復(fù)給予?？诜咸烟菍ρ堑募m正作用是短暫的，一般作用時間小于2小時。當(dāng)發(fā)生低血糖的患者不愿意或者不能攝入碳水化合物時，不能給予患者鎮(zhèn)靜類的藥物。胰升血糖素對2型糖尿病患者作用很弱，因?yàn)樗诖碳じ翁窃纸獾耐瑫r可以刺激胰島素的分泌。對于發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者，特別是由于使用磺脲類藥物所致的低血糖患者，在靜脈推注葡萄糖后要給予較長時間（24～72小時）的葡萄糖靜脈滴注防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀察三天，密切監(jiān)測血糖水平。

　　每種磺脲類藥物低血糖的危險性與其藥代動力學(xué)相關(guān)，長效磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性最高，如氯磺丙脲、格列苯脲以及長效的格列吡嗪。格列苯脲較格列齊特會發(fā)生更多嚴(yán)重的低血糖事件，因?yàn)槠浣堤亲饔脮掷m(xù)24小時或更久。所以研究者做了很多努力旨在研究一種降糖效果好且低血糖發(fā)生危險低的磺脲類藥物。格列美脲是一種長效磺脲類藥物，其主要優(yōu)點(diǎn)是與格列苯脲相比，與β細(xì)胞上的受體親和力低，胰島素分泌能在空腹和餐后均降低。格列美脲促胰島素分泌作用具有兩個特點(diǎn)：一是呈葡萄糖濃度依賴效應(yīng)。當(dāng)血糖濃度升高時，促胰島素分泌的水平增加，有利于血糖降低；當(dāng)血糖濃度降低時，促胰島素分泌的水平降低，有利于減少低血糖事件的發(fā)生。二是格列美脲能改善胰島素的第一相胰島素分泌，使得內(nèi)源性胰島素迅速生成，后者經(jīng)門脈直接進(jìn)入肝臟，抑制肝糖原分解，直接減少了患者對餐后胰島素的需求；其獨(dú)特的增加胰島素敏感性作用使得外源性胰島素的作用發(fā)揮得更充分，降糖效果更佳。

　　餐時血糖調(diào)節(jié)劑，瑞格列奈和那格列奈也是胰島素的促泌劑，其在空腹?fàn)顟B(tài)下不會刺激胰島素的分泌，因此低血糖的發(fā)生較磺脲類藥物低。在一項(xiàng)為期一年的雙盲、隨機(jī)對照研究中，瑞格列奈和格列吡嗪、格列齊特、格列苯脲相比，各組的血糖濃度沒有顯著差異。但低血糖的發(fā)生率在瑞格列奈組顯著降低。

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