腎臟雖是全身血流量最多的器官（約為400 ml／min），但腎內血流分布及血流速度差異很大。腎外層皮質和內層髓質的腎血流量僅占腎總血流量的15%。腎臟的氧流量也是全身最高的器官。但腎臟從血液中僅攝取10%的氧，其動脈一靜脈之間的氧含量差僅為一般組織的1/4～1/3。腎臟需要腎小管主動重吸收功能完成其清除代謝產物的功能，腎小管生理功能的維持需要大量氧供。通常腎小管99 %以上的鈉的重吸收需要消耗細胞線粒體產生的ATP，腎臟的血供與氧供之間存在著明顯的供求失衡。研究表明，腎間質纖維化之前，腎臟存在腎內/腎間質缺氧，缺氧可導致腎小管上皮細胞代謝異常、生化紊亂、結構和功能受損，誘發(fā)炎性反應，產生氧自由基等，從而引起、加重或放大慢性缺氧性損傷所造成的腎臟病理變化。因此，缺血缺氧在慢性腎臟?。–KD）腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著十分重要的作用。

    腎纖維化是幾乎所有腎臟疾病進展到終末期。腎衰竭的共同通路，其特征包括腎小球纖維化、腎間質纖維化、腎血管纖維化。慢性腎衰竭（CRF）殘余腎單位氧耗增加可加重腎內缺氧，腎小管間質缺氧引起腎小管損傷、間質炎癥、增加細胞外基質（ECM）的合成和降低基質金屬蛋白降解酶的表達，引起ECM蛋白積聚，腎組織缺氧可以誘導腎小管上皮細胞轉分化為肌成纖維細胞樣細胞，活化的成纖維細胞在缺氧條件下，分泌I型膠原明顯增加，腎小管血管內皮因子的產生[如轉化生長因子（TGF）、血小板生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）]。腎小管細胞損傷，促使腎小管間質纖維化的形成。腎小管間質缺血缺氧情況持續(xù)加重，腎功能持續(xù)惡化，最終進入終末期腎臟疾病。本文擬對缺血缺氧導致腎纖維化進程的影響及其作用機制進行綜述。

    1、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）信號轉導途徑調節(jié)腎內氧耗 AngⅡ已經被證實有如下作用：①AngⅡ可以刺激鈉的重吸收，增加鈉重吸收則需要增加耗氧；②高表達的AngⅡ可以激活NADPH氧化酶，NADPH氧化酶被活化需要耗氧，同時產生過氧化陰離子；③高表達AngⅡ通過激活磷脂酶A導致從細胞膜磷脂池釋放花生四烯酸，游離的花生四烯酸通過3種氧化酶系統(tǒng)（如環(huán)氧化酶、脂氧化酶、如細胞色素P-450）參與了耗氧的代謝途徑，并產生各種生物活性分子；④高表達AngⅡ可抑制一氧化氮合酶（NOS）活性。

    綜上所述，高表達AngⅡ誘導的NADPH氧化酶或花生四烯酸代謝途徑的激活，會增加非傳輸所需要的耗氧，進而導致腎組織的耗氧。

    2、一氧化氮（N0） 信號轉導途徑調節(jié)腎內氧耗NO也稱內皮源性舒張因子，NO具有擴張血管的作用，在生理狀態(tài)下，腎臟NO活化后生成NO，擴張腎內血管，降低出入小動脈阻力，增加腎血流量，具有抑制血小板聚集附的作用，NO具有抑制細胞色素氧化酶以競爭氧耗、減少細胞呼吸而起著制動的作用。因此，生理狀態(tài)下NO可以調節(jié)腎血流動力學及腎小管重吸收功能，抑制系膜細胞和基質的增生，維持腎臟的結構和功能。在CRF病理情況下，氧化應激（oxidant stress）被公認為CRF代謝的必然結果，它可激活并提高NADH／NADPH氧化酶活性，可降低NO生物活性并產生過氧化亞硝酸鹽，NO生物活性降低和表達下調，會使線粒體呼吸所需要的氧耗增加，引起腎內缺氧，對腎臟血流和氧供產生明顯影響，隨時間的延長導致腎臟的損傷加重。

    3、低氧誘導因子1（HIF-1）介導腎間質纖維化的作用 HIF-1是細胞在缺氧條件下產生的具有轉錄活性的核蛋白，能與靶基因結合，通過轉錄和轉錄后調控使機體對缺氧缺血產生適應性反應。HIF-1激活某些促纖維化因子[如TGF和結締組織生長因子（CTGF）等]均能直接刺激腎小球系膜細胞增生、分泌ECM等，導致間質基質纖維沉積。研究表明，缺氧增加HIF-1a活性通過直接調節(jié)纖維化生成因子和增效轉化生成因子，促成腎小管間質纖維化。

    4、TNF-d、自細胞介素6（IL-6）、VEGF等細胞因子在腎纖維化中的作用 許多促炎性細胞因子，尤其是TNF-d、IL-6、IL-8等，在促進腎小球系膜細胞增生增殖和ECM積聚及其在腎小球損害或硬化進展中起重要作用。IL-6在CRF的發(fā)病過程中，腎臟局部以自分泌、旁分泌的方式刺激腎小球系膜細胞、腎小管間質細胞增殖和ECM沉積，促進CRF病變的發(fā)展。VEGF是促進新生血管形成的重要細胞因子，能促進血管內皮細胞增殖及血管形成。在腎間質纖維化進程中，VEGF充當第二信使促進血管生成，維持毛細血管數量相對穩(wěn)定。

    綜上所述，缺血缺氧是造成CKD腎間質纖維化的重要環(huán)節(jié)，腎間質纖維化進一步加重CKD進程，最終造成終末期腎臟疾病。從缺血缺氧引發(fā)的腎間質纖維化的一系列因子作用環(huán)節(jié)中尋找有效的中西醫(yī)方法進行治療，延緩腎間質纖維化進程是目前多方研究關注的重點。隨著分子生物學的不斷發(fā)展和中醫(yī)藥研究的不斷深入，在臨床上對于缺血缺氧造成的腎間質纖維化及其隨之而來的腎損傷能夠得到堅實的科學依據與更好的治療方法。

    文章來源：臨床腎臟病雜志2012年4月第12卷第4期J Clin Nephrol，April 2012，v01.12，No.4