腦血管病作為神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病及多發(fā)病，是目前導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，也是第一大致殘性疾病。缺血性卒中是腦血管病最常見(jiàn)的類型，約占腦血管病的70％。在現(xiàn)有的諸多治療手段中，低溫是有效的神經(jīng)保護(hù)措施。自20世紀(jì)50年代低溫的神經(jīng)保護(hù)作用被發(fā)現(xiàn)已來(lái)。其已被提出用于外傷性腦損傷、卒中、心臟停搏性腦病、新生兒缺血缺氧性腦病、肝性腦病、脊髓損傷及動(dòng)脈瘤手術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域。本文根據(jù)近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道。就低溫在急性缺血性卒中治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。以期為開(kāi)展低溫的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

    一、低溫的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

    早期研究表明。低溫可通過(guò)減少能量消耗、調(diào)節(jié)腦血流、抑制興奮性氨基酸和炎性因子、減少鈣離子內(nèi)流及保護(hù)血腦屏障等多個(gè)方面起到神經(jīng)保護(hù)作用。近期研究提示。低溫可通過(guò)抑制Akt通路中的磷酸肌酶依賴性蛋白激酶-1、去染色體10的磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）的磷酸化及B一連環(huán)蛋白的降解，通過(guò)降低第二線粒體衍生Caspase激活物的表達(dá)，抑制上述因子引起的細(xì)胞凋亡作用。Satoh等提出低溫可抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的半乳凝素-3和吲哚基丁酸-1的表達(dá)，抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化。減少延遲性神經(jīng)細(xì)胞的死亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。Corbett等發(fā)現(xiàn)予大腦半球缺血性梗死5min沙土鼠以32cc的低溫治療，可保護(hù)海馬CAl區(qū)神經(jīng)元，保持微管締合蛋白2完整性，維持CAl區(qū)場(chǎng)電位，減少神經(jīng)損傷。Terao等同和Tirapelli等[Sl發(fā)現(xiàn)低溫可抑制熱休克蛋白70的神經(jīng)毒素作用，減少腦梗死后損傷。Terao等f(wàn)gl認(rèn)為低溫通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-30及其受體一細(xì)胞趨化因子受體-6抑制腦梗死后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Horstmann等提出基質(zhì)金屬蛋白酶-2fMMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與大面積腦梗死引起的中線移位相關(guān)，而低溫治療可降低MMP-9活性，減輕中線移位。同樣，Burk等發(fā)現(xiàn)經(jīng)低溫治療的腦梗死大鼠的膠原Ⅳ分解和血紅蛋白滲出減少、尿激酶纖溶酶原激活物活性降低、MMP-9表達(dá)減少，從而通過(guò)保護(hù)基膜、減少腦梗死體積和出血、減少蛋白水解酶類起到穩(wěn)定微血管壁結(jié)構(gòu)的作用。國(guó)內(nèi)也可見(jiàn)類似的研究報(bào)道。Li等認(rèn)為低溫治療可抑制5-單磷酸腺苷激活性蛋白激酶（AMPK）活化，降低腦梗死后的能量代謝水平。

    上述研究結(jié)果進(jìn)一步證明了低溫通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、抑制炎性反應(yīng)、改善細(xì)胞代謝和穩(wěn)定微血管結(jié)構(gòu)。對(duì)缺血性卒中后的腦組織起到神經(jīng)保護(hù)作用。

    二、低溫的應(yīng)用

    低溫分為輕度低溫（33～35.9℃）、中度低溫（28～32.9℃）、深度低溫（17～27.9℃）和超深度低溫（<17℃）。其中，輕、中度低溫統(tǒng)稱為亞低溫。深度及超深度低溫由于其介導(dǎo)困難及并發(fā)癥嚴(yán)重而應(yīng)用受限。目前大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)均認(rèn)為亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用明顯，并發(fā)癥相對(duì)較低，適合廣泛應(yīng)用于臨床，且輕度低溫較中度低溫效果更佳。缺血性卒中的最佳低溫治療持續(xù)時(shí)間目前尚無(wú)定論，但大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果支持不應(yīng)少于24~48h[14-16]。在最適治療溫度方面，Kollmar等舊研究了32-37℃的低溫治療大鼠缺血性卒中的效果，結(jié)果顯示33℃、34℃組在減少腦梗死體積和神經(jīng)功能恢復(fù)方面效果最佳，其中34℃組更能減少炎癥反應(yīng)。關(guān)于低溫治療的時(shí)間窗，越早給予治療預(yù)后效果越好的觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)同。盡管大多數(shù)實(shí)驗(yàn)提示低溫治療的時(shí)間窗為發(fā)病后3h內(nèi)，但Clark等研究發(fā)現(xiàn)低溫治療持續(xù)48 h以上，即使延遲治療時(shí)間窗，也可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。在復(fù)溫率方面，目前普遍認(rèn)為愈緩慢的復(fù)溫愈能減少顱內(nèi)壓反跳性增高及腦疝的風(fēng)險(xiǎn)，但其定量研究少見(jiàn)報(bào)道。Bardutzky和Schwabtl提出低溫治療持續(xù)24---48h者復(fù)溫率應(yīng)為1oC／4-8h，低溫治療持續(xù)48h以上者復(fù)溫率應(yīng)為1℃／8-12h。

    1.低溫治療的方式：傳統(tǒng)的體表低溫具有方便、快捷、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，其中局部低溫較全身低溫更有副作用小、費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)。但是，體表低溫介導(dǎo)緩慢，常需數(shù)小時(shí)才能達(dá)到靶溫度。近年來(lái)，日益成熟的血管內(nèi)低溫技術(shù)受到人們推崇，已有研究證明血管內(nèi)低溫生理鹽水灌注和血管內(nèi)低溫裝置介導(dǎo)的選擇性腦低溫在人體是可行的。Chen等認(rèn)為腦血管內(nèi)介入技術(shù)介導(dǎo)的選擇性低溫可避免表面低溫降溫緩慢、并發(fā)癥發(fā)生率高的缺點(diǎn)，并同時(shí)減少癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。Konstas等認(rèn)為在頸動(dòng)脈內(nèi)以30mL／min的流量灌注低溫生理鹽水可使灌注的大腦半球在10min內(nèi)達(dá)到中度低溫，這可能是最快的腦低溫介導(dǎo)方式。但是。灌注量過(guò)高并不能產(chǎn)生更多的益處，反而會(huì)增加腦水腫風(fēng)險(xiǎn)圈。Wang等研究對(duì)比了全身、頭部及血管內(nèi)介導(dǎo)的局部低溫治療的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果顯示血管內(nèi)介導(dǎo)的局部低溫治療減少梗死體積、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用最明顯。另外，其他如自動(dòng)循環(huán)冷卻動(dòng)脈血再灌注的低溫治療方法也被提出。該方法較生理鹽水灌注法減少了液體入量。降低了心臟超負(fù)荷、電解質(zhì)失衡和輸液反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，但由于相關(guān)技術(shù)的缺乏，暫僅見(jiàn)應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的報(bào)道。

    2.低溫治療的效果：亞低溫治療缺血性卒中的效果在不同的模型中結(jié)果相差甚大，考慮其受到多種因素影響，包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類和年齡、缺血程度和持續(xù)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的選擇等。但研究普遍都支持治療性低溫可通過(guò)多種途徑減少腦缺血后梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損，減少致殘率等。只有一項(xiàng)名為低溫治療急性缺血性腦損傷（COOL-AlPtrial）的隨機(jī)試驗(yàn)（為I期試驗(yàn)）認(rèn)為輕、中度低溫的治療效果有待商議，但不是有害的。由于該實(shí)驗(yàn)為小樣本研究，故沒(méi)有顯示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的死亡率和預(yù)后有明顯不同。靜脈內(nèi)溶栓聯(lián)合低溫治療急性缺血性卒中試驗(yàn)（ICTUS.L1是一項(xiàng)隨機(jī)的、多中心臨床試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)59例起病6h內(nèi)的急性缺血性卒中患者的治療。初步證明了靜脈內(nèi)溶栓與血管內(nèi)低溫聯(lián)合治療缺血性卒中的可行性和安全性。另外，關(guān)于低溫治療后的遠(yuǎn)期神經(jīng)保護(hù)作用目前尚有爭(zhēng)論。Colbourne等㈣認(rèn)為40h的輕度低溫治療效果可持續(xù)至治療后第60天，而Inamasu等認(rèn)為低溫治療16h后第3天起其神經(jīng)保護(hù)作用即消失。Sasaki等[271認(rèn)為低溫治療可延遲腦梗死后去極化的發(fā)生，但不能阻止其出現(xiàn)，同樣支持低溫對(duì)缺血性卒中的遠(yuǎn)期神經(jīng)保護(hù)作用不足的觀點(diǎn)。

    3.低溫治療的副作用：常見(jiàn)的副作用包括肺部感染、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、反跳性顱高壓、血小板減少癥和電解質(zhì)失衡等。近期實(shí)驗(yàn)提出低溫與丁螺環(huán)酮、哌替啶、左美托咪啶和體表保溫聯(lián)用可有效降低低溫治療中的寒顫閾值，減少其副作用剮。ICTuS-L試驗(yàn)認(rèn)為治療性低溫可使肺感染發(fā)生率增高，但其發(fā)生與預(yù)后的關(guān)系及預(yù)防的可能性需進(jìn)一步試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

    三、低溫的聯(lián)合應(yīng)用

    除了阿司匹林和卒中單元外，溶栓治療是現(xiàn)階段美國(guó)食品與藥品管理局唯一認(rèn)可及有效的急性缺血性卒中的治療方法，但其臨床廣泛應(yīng)用受到治療時(shí)間窗短和潛在副作用大的限制。低溫治療可延長(zhǎng)組織纖溶酶原激活物（tPA）的治療時(shí)間窗（如3~9h），但同時(shí)也可能減弱tPA的溶栓作用和安全性。Shaw等㈨提出了tPA溶栓效果的溫度依賴模型。認(rèn)為tPA的溶栓效果在低溫時(shí)降低。Martin.Schild等認(rèn)為混合了咖啡因和乙醇的caffeinol單獨(dú)或與tPA聯(lián)合靜脈應(yīng)用，對(duì)急性缺血性卒中有神經(jīng)保護(hù)作用，且caffeinol與tPA聯(lián)合應(yīng)用是安全的。胞二磷膽堿、地西泮、單磷酸腺苷（AMP）等與治療性低溫的聯(lián)合應(yīng)用也在相關(guān)文獻(xiàn)中被提出[32-3”，表明其均可一定程度上增強(qiáng)低溫的神經(jīng)保護(hù)作用。

    四、低溫的其他相關(guān)研究

    自動(dòng)腦溫調(diào)控系統(tǒng)首次應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的患者即取得了良好穩(wěn)定的結(jié)果。Kollmar等p51認(rèn)為低溫治療患者機(jī)械通氣時(shí)選擇PH通氣法可增加腦灌注，且不影響平均動(dòng)脈壓。Kozak等[蚓提出了磁共振彌散成像監(jiān)測(cè)低溫治療中側(cè)腦室溫度的可行性。Brock等吲回顧分析了自1965年至2008年的臨床前期和臨床低溫應(yīng)用實(shí)驗(yàn)，提出治療性低溫更容易引起藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變，倡議廣泛開(kāi)展低溫治療患者的治療藥物檢測(cè)。關(guān)于低溫治療對(duì)患者的腎功能、心功能、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的影響也在各種文獻(xiàn)中被報(bào)道，結(jié)果顯示，低溫可降低心、腎排出量，保持每搏輸出量和平均動(dòng)脈壓，短期低溫（24h）可提高免疫水平，而長(zhǎng)期低溫（>24h）則增加促炎癥細(xì)胞因子水平。

    綜上所述。低溫對(duì)于急性缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)作用是肯定的，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)支持這一結(jié)論。但不能將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果全部應(yīng)用于人體，因此也需大宗的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于肯定其治療缺血性卒中的有效性，并指導(dǎo)具體應(yīng)用指南的制定。

    施倩等， 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012,11（2）：205-206