自1989年美國食品與藥物管理局（FDA）批準促紅細胞生成素（ESA）上市以來，ESA已成為CKD透析和非透析患者貧血的常規(guī)治療藥物。

    ESA能通過糾正腎性貧血而延緩CKD進展，減少CKD患者的心血管并發(fā)癥、改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存期。然而，在臨床實踐中，ESA的使用存在地區(qū)、醫(yī)師間實際操作和認識的不同，使得腎性貧血的治療效果差別較大。

    改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）近日頒布了CKD貧血臨床實踐指南，包括CKD患者貧血的診斷和評估、鐵劑治療貧血、ESA和其他制劑治療貧血及輸注紅細胞治療貧血四個部分內(nèi)容。本文僅對其中關(guān)于ESA的治療作一介紹。

    KDIGO CKD貧血指南推薦意見

    ESA初始治療

    *推薦在初始ESA治療前，應(yīng)處理各種導(dǎo)致貧血的可糾正原因（包括鐵缺乏和炎癥狀態(tài)）。（1A）

    *在初始和持續(xù)ESA治療時，推薦權(quán)衡利弊，評估患者個體減少輸血和貧血相關(guān)癥狀的潛在優(yōu)勢和風險（例如卒中、血管通路損壞和高血壓）。（1B）

    *對于合并活動性惡性腫瘤的CKD患者，推薦在應(yīng)用ESA治療時應(yīng)提高警惕，尤其是預(yù)期能被治愈的（1B）、既往有惡性腫瘤史（2C）或卒中史的患者（1B） 。

    *對于血紅蛋白（Hb）≥10.0 g/dl（≥100 g/L）的成人非透析患者，不建議開始ESA治療。（2D）

    *對于Hb＜10.0 g/dl（＜100 g/L）的成人非透析患者，建議根據(jù)患者Hb下降程度、先前對鐵劑治療的反應(yīng)、輸血的風險、ESA治療的風險和貧血合并癥狀等情況，決定是否開始ESA治療。（2C）

    *對于成人CKD 5期透析（CKD5D）患者，為避免Hb跌至9.0 g/dl（90 g/L）以下，建議Hb在9.0～10.0 g/dl（90～100 g/L）時開始使用ESA治療（2B）。部分患者Hb＞10.0 g/dl（100 g/L）時開始ESA治療能改善其生活質(zhì)量，因而需要個體化的治療（未分級）。

    ESA維持治療

    *總體來說，不建議成人CKD患者應(yīng)用ESA治療以維持Hb＞11.5 g/dl（115 g/L）。（2C）

    *對于所有成人患者，不建議刻意應(yīng)用ESA以將Hb升高至13 g/dl（130 g/L）。（1A）

    ESA的使用劑量

    *推薦根據(jù)患者Hb濃度、體重和臨床情況決定ESA初始治療劑量。（1D）

    *推薦根據(jù)患者Hb濃度、Hb濃度變化值、目前ESA劑量和臨床情況調(diào)節(jié)ESA劑量。（1B）

    *必須下調(diào)Hb濃度時，建議減少ESA使用劑量而非抑制ESA的作用。（2C）

    *以下情況時須重新評估ESA使用劑量（未分級）：患者存在ESA相關(guān)副作用；患者合并急性或進展性疾病，可能導(dǎo)致ESA反應(yīng)低下。

    KDIGO CKD貧血指南的制定依據(jù)

    前述有關(guān)ESA指南內(nèi)容制定的依據(jù)來自以下幾個重要的臨床研究結(jié)果。

    CREATE和CHOIR研究 以CKD患者為研究對象，分為高Hb組（13～15 g/dl）和低Hb組（10.5～11.5 g/dl），結(jié)果顯示，在隨訪3年后，兩組患者的心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。在CHOIR研究中，高Hb組患者的心血管住院率升高。

    TREAT研究 以2型糖尿病腎病貧血患者為研究對象，比較ESA與安慰劑的療效差異，結(jié)果顯示，兩組患者的總死亡率無顯著差異；但當將Hb提高至較高水平（12.5 g/dl對10.6 g/dl）時，致死性和非致死性卒中的相對危險度將增高近1倍。

    薈萃分析 2010年一項包含了27項研究（共10452例患者）的薈萃分析顯示，較高的Hb目標值與較高的卒中、高血壓、血管通路血栓風險密切相關(guān)。

    以上臨床研究結(jié)果均支持較高Hb靶目標具有較高不良事件風險的觀點。但也有研究者持不同觀點，即雖然Hb靶目標＞13 g/dl與心血管事件發(fā)生風險增加相關(guān)，但患者Hb若真達到了此目標，其死亡率則降低；心血管事件發(fā)生風險的增加可能是ESA或鐵劑等藥物本身的副作用所致。

    CKD貧血治療策略

    KDIGO貧血指南分別對CKD非透析和CKD5期透析患者推薦了不同的Hb靶目標，同時兼顧患者的并發(fā)癥，強調(diào)個體化治療。該指南中Hb靶目標的下限低于既往指南推薦的水平。

    從指南的變化看，針對CKD貧血的治療，臨床醫(yī)師應(yīng)注意采取以下3項策略。

    *Hb達目標水平且穩(wěn)定維持在目標范圍內(nèi)

    完全糾正CKD貧血不能使患者獲益更多，反而會給患者帶來更多的臨床不良事件。腎性貧血的治療趨勢是不僅要使Hb達到靶目標，更重要的是使Hb穩(wěn)定維持在靶目標范圍內(nèi)，減少波動。

    近期多項研究顯示，在接受血透的CKD患者中，患者本身Hb的波動與死亡率呈高度正相關(guān)。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫（USRDS）的資料顯示，Hb的波動（特別是低于11 g/dl時）可顯著增加患者的死亡和住院風險。

    短效ESA較難將Hb維持在靶目標范圍內(nèi)，在維持治療階段，85%的患者劑量調(diào)整需要超過3次，而長效ESA在維持Hb水平方面具顯著優(yōu)勢。阿法達貝泊汀、甲氧基聚乙二醇促紅細胞生成素β、聚乙二醇化的合成化合物紅細胞肽、缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控劑等長效制劑，可使Hb穩(wěn)定在靶目標范圍內(nèi)，減少劑量調(diào)整。

    *腎性貧血治療的靶目標應(yīng)個體化

    在指南推薦的范圍內(nèi)，醫(yī)師在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、性別、原發(fā)疾病類型、合并癥、并發(fā)癥以及血管通路情況等調(diào)整腎性貧血治療的靶目標。針對不同患者的具體情況，權(quán)衡利弊進行個體化調(diào)整。

    *關(guān)注ESA使用的劑量和不良反應(yīng)

    2004 年一項針對同等Hb靶目標患者，給予不同劑量ESA（分四等級）治療的研究顯示，在達到同等靶目標下，ESA使用劑量越大者，死亡率越高。

    對于接受ESA治療貧血的CKD患者，使用大劑量ESA是導(dǎo)致其心血管并發(fā)癥較高的主要原因之一 。其可能的原因是，大劑量ESA本身可能激活腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)、減少前列環(huán)素，導(dǎo)致血管平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞增殖和血管增生，血管通路狹窄、血管重塑、腫瘤生長，血小板活化、E選擇素及P選擇素釋放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓。（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 陳曉農(nóng)）

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                      2012 KDIGO 慢性腎臟病貧血指南（全文）