治療應(yīng)答失敗患者的再次治療

    治療失敗與初始應(yīng)答情況、初始治療強(qiáng)度以及感染宿主的病毒情況相關(guān)。20%～50%聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的患者能夠獲得SVR。而治療失敗包括無應(yīng)答、病毒學(xué)突破及復(fù)發(fā)幾種情況。依從性差和不恰當(dāng)?shù)臏p量會(huì)降低應(yīng)答率。誘導(dǎo)產(chǎn)生聚乙二醇化干擾素抗體的情況罕見。

    無應(yīng)答

    近30%聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療的患者并不能清除血清中的病毒。而應(yīng)用相同的方案重復(fù)治療獲得SVR的幾率＜5%，因此并不推薦。也沒有明確證據(jù)顯示更換聚乙二醇化干擾素種類有效。一些關(guān)于繼續(xù)治療對(duì)延遲、阻止肝硬化和/或肝臟失代償發(fā)生作用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成。其中一項(xiàng)稱作HALT-C的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然治療組血清ALT水平、HCV RNA水平及肝臟壞死性炎癥情況明顯減低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是臨床失代償肝病和進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率在治療組和非治療組分別為34.1%和33.8%，并無顯著差異。因此，并不推薦對(duì)常規(guī)療程治療無應(yīng)答的橋接肝纖維化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者，繼續(xù)持續(xù)低劑量聚乙二醇化干擾素治療。建議對(duì)聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療無應(yīng)答的晚期肝硬化患者，根據(jù)AASLD指南推薦定期篩查HCC和血管靜脈曲張，并進(jìn)行肝移植的評(píng)估。而輕微纖維化（Metavir和IASL評(píng)分≤1或Batts-Ludwig 和 Ishak評(píng)分≤2）的患者可不治療而定期監(jiān)測疾病進(jìn)展情況。

    對(duì)于普通干擾素聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療無應(yīng)答的患者重復(fù)應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2a或2b治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，之前應(yīng)用干擾素單藥治療的患者SVR率明顯提高（由20%提高到40%），而對(duì)聯(lián)合利巴韋林治療無應(yīng)答者重復(fù)治療SVR率無明顯提高（8%提高到10%）。其中非HCV基因1型、基線HCV RNA水平低、肝纖維化程度輕、高加索人中和之前使用干擾素單藥治療的患者更容易獲得SVR。

    復(fù)發(fā)

    病毒學(xué)突破多發(fā)生在治療12周內(nèi)和后期復(fù)發(fā)時(shí)。病毒學(xué)復(fù)發(fā)的患者應(yīng)用相同方案重復(fù)治療仍能產(chǎn)生應(yīng)答，但有可能會(huì)再次復(fù)發(fā)。已有臨床試驗(yàn)對(duì)于聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)干擾素和利巴韋林治療后復(fù)發(fā)患者的兩種治療方案進(jìn)行評(píng)估。一組為應(yīng)用大劑量聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1.5μg/kg）聯(lián)合固定劑量利巴韋林（800 mg/d）；另一組為小劑量聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg）聯(lián)合按體重給藥的利巴韋林（1000mg～1400mg/d）。結(jié)果顯示，全部患者SVR率為42%。盡管大劑量治療組SVR率（50%）較小劑量組SVR率（32%）高，但實(shí)驗(yàn)組樣本量過小而無法得出有明確的有意義的結(jié)論。關(guān)于對(duì)聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療復(fù)發(fā)的患者的治療數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。

    《指南》推薦

    21.對(duì)于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林足療程治療后復(fù)發(fā)的患者，并不推薦繼續(xù)聯(lián)合治療，包括更換聚乙二醇化干擾素種類（Ⅲ類，B級(jí)）。

    22.對(duì)于非聚乙二醇化干擾素聯(lián)合或未聯(lián)合利巴韋林或者僅用聚乙二醇化干擾素單藥治療無應(yīng)答和復(fù)發(fā)的患者，可考慮再次應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療，特別是已有橋接肝纖維化或肝硬化的患者（IIa類，B級(jí)）。

    23.對(duì)于聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療失敗的橋接肝纖維化或肝硬化患者，不推薦繼續(xù)治療（Ⅲ類，B級(jí)）。

    特殊患者相關(guān)《指南》推薦

    血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常的患者的治療

    24.無論血清ALT水平如何，HCV感染患者治療與否應(yīng)根據(jù)肝病理損傷程度、發(fā)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)、出現(xiàn)治療應(yīng)答的可能性以及合并基礎(chǔ)疾病的情況來決定（I類，B級(jí)）。

    25.血清轉(zhuǎn)氨酶正常的HCV感染患者治療方案應(yīng)與轉(zhuǎn)氨酶升高的患者相同（I類，B級(jí)）。

    兒童HCV感染患者的診斷和治療

    26.疑似HCV 感染的兒童病例的診斷和治療可參照成人指南（I類，B級(jí)）。

    27.由于易受母親抗HCV抗體被動(dòng)轉(zhuǎn)移的影響，不推薦新生兒檢測抗HCV抗體，可于18個(gè)月或更大年齡時(shí)再行檢測（I類，B級(jí)）。

    28.為獲得早期診斷，母親為HCV感染者的新生兒可于出生1～2月時(shí)檢測血清HCV RNA水平（II類，B級(jí)）。

    29.2～17歲的HCV患兒應(yīng)按照成人標(biāo)準(zhǔn)考慮是否應(yīng)進(jìn)行治療（IIa類，B級(jí)）。

    30.治療方案為聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2b（每周60μg/m2），聯(lián)合利巴韋林（每天15mg/kg），療程為48周（I類，B級(jí)）。

    合并HIV感染患者的診斷、自然病程和治療

    31.所有HIV感染者均應(yīng)檢測抗-HCV抗體（I類，B級(jí)）。

    32.HIV感染者中，抗-HCV陽性或者抗-HCV陰性但合并原因未明的肝臟疾病的患者，應(yīng)檢測HCV RNA以明確是否合并HCV感染（I類，B級(jí)）。

    33.當(dāng)治療效果獲益大于不良反應(yīng)發(fā)生率時(shí)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害的HIV /HCV同時(shí)感染患者應(yīng)治療HCV感染（I類，A級(jí)）。

    34.合并HIV感染的HCV的初始治療方案為聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林，療程為48周，藥物劑量與HCV單獨(dú)感染患者推薦劑量相同（見指南推薦第13條）（I類，A級(jí)）。

    35.條件允許的話，接受齊多夫定zidovudine（AZT）和雙脫氧肌苷（ddI）治療的HIV感染患者，在應(yīng)用利巴韋林治療HCV感染前應(yīng)將AZT或ddI更換為其他等效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥物（I類，C級(jí)）。

    36.發(fā)生失代償肝損害（CTP B或C級(jí)）的HIV/HCV同時(shí)感染的患者，不可應(yīng)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療，而應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植（IIa類，C級(jí)）。

    合并腎臟疾病患者的治療

    37.所有等待腎臟替代治療的患者（血液透析或腎移植），應(yīng)篩查HCV感染以便進(jìn)一步治療（I類，B級(jí)）。

    38.根據(jù)治療和明確肝臟損害程度的需要來具體考慮合并慢性腎臟病的患者是否進(jìn)行肝活檢檢查（IIa類，C級(jí)）。

    39.慢性HCV感染合并輕度腎臟疾?。℅FR＞60 mL/min）的患者可采用與無腎臟病患者相同的抗病毒治療方案（IIa類，C級(jí)）。

    40.合并嚴(yán)重腎臟病但尚未進(jìn)行血液透析的HCV感染患者，可在嚴(yán)密監(jiān)測副作用的情況下，使用減量聚乙二醇化干擾素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）和利巴韋林（200～800 mg/d）進(jìn)行治療（IIa類，C級(jí)）。

    41.進(jìn)行透析的HCV患者可考慮應(yīng)用普通干擾素2a或2b（3mU，每周3次），或減量聚乙二醇化干擾素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）治療（IIa類，C級(jí)）。在密切監(jiān)測貧血等副作用的同時(shí)可聯(lián)合減量的利巴韋林治療（IIb類，C級(jí)）。

    42.進(jìn)行腎臟移植的患者不推薦進(jìn)行慢性HCV感染的治療，除非患者進(jìn)展為纖維化性膽汁郁積性肝炎（III類， C級(jí)）。

    43. 腎臟疾病進(jìn)展緩慢、表現(xiàn)為輕到中度蛋白尿的冷球蛋白血癥患者，可應(yīng)用普通干擾素或減量的聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療（IIa類，C級(jí)）。

    44.表現(xiàn)為明顯蛋白尿的冷球蛋白血癥患者，存在腎臟疾病進(jìn)展證據(jù)或急性冷球蛋白血癥發(fā)作的患者可應(yīng)用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和甲基強(qiáng)的松龍治療或進(jìn)行血漿置換。急性期過后可應(yīng)用基于干擾素的HCV感染治療（IIa類，C級(jí)）。

    表9 合并不同階段慢性腎臟患者HCV感染的治療

    分期 描述 GFR（ml min-1 1.37m-2） 治療推薦

    1 GFR正?；蛏叩哪I損害 ≥90 A

    2 GFR輕度下降的腎損害 60～90 A

    3 GFR中度下降 30～59 B

    4 GFR嚴(yán)重減低 15～29 B

    5 腎臟衰竭 ＜15 B

    5D 透析（經(jīng)血液或腹膜）C

    A：根據(jù)病毒基因型制定的常規(guī)聯(lián)合治療方案

    B：聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg），或者聚乙二醇化干擾素α-2a（每周135 μg，皮下注射），聯(lián)合利巴韋林（200～800 mg /d）治療，小劑量起始逐漸加量。

    C：尚有爭議：普通干擾素2a或2b（3mU，每周3次），或者聚乙二醇化干擾素α-2b（每周1 μg/kg），α-2a（每周135 μg），±減量利巴韋林治療。

    非洲裔患者的治療

    45.非洲裔具有治療指征的HCV感染者應(yīng)采取目前優(yōu)化的方案進(jìn)行治療，即聚乙二醇化干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療（I類，A級(jí)）。

    46.治療前合并中性粒細(xì)胞減少癥（ANC≤1500 mm3）的非洲裔患者，并不作為丙型肝炎治療的禁忌癥（IIa類，B級(jí)）。

    代償期和失代償肝硬化患者的治療

    47.HCV 相關(guān)的代償期肝硬化（CTP A級(jí)）可應(yīng)用聯(lián)合聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療，但需密切監(jiān)測藥物副作用（I類，A級(jí)）。

    48.失代償期肝硬化患者應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植（I類，B級(jí)）。

    49.在有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下，嚴(yán)密監(jiān)測藥物副作用的同時(shí)，可考慮對(duì)失代償期肝硬化患者（CTP B或C級(jí)），特別是肝移植候選者，開始減量干擾素的治療（IIb類，B級(jí)）。

    50.對(duì)于治療引起的貧血和白細(xì)胞減低癥，可應(yīng)用生長因子治療，以提高失代償期患者的生活質(zhì)量并減少因副作用導(dǎo)致的減藥（IIb類，C級(jí)）。

    表10 改良的Child-Turcotte-Pugh肝臟疾病嚴(yán)重程度評(píng)分表

    變量

    血清膽紅素水平，mg/dL ＜2.0 2.0～3.0 ＞3.0

    血清白蛋白水平，g/dL ＞3.5 2.8～3.5 ＜2.8

    INR ＜1.7 1.7～2.3 ＞2.3

    腹水 無 容易控制 難以控制

    肝性腦病 無 輕度 晚期或昏迷

    分?jǐn)?shù)計(jì)算為五項(xiàng)變量計(jì)分之和（5～15分），A級(jí)：5～6分；B級(jí)：7～9分；C級(jí)：10～15分。

    實(shí)體器官移植后患者的治療

    51.在密切監(jiān)測及富有肝移植經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的管理下，肝移植后再次出現(xiàn)HCV相關(guān)的肝組織學(xué)損傷證據(jù)的患者應(yīng)開始治療（IIa類，A級(jí)）。

    52.肝移植術(shù)后患者丙型肝炎的治療應(yīng)首選聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療（IIa類，B級(jí)）。

    53. 除進(jìn)展為纖維化性膽汁淤積性肝炎的患者外，心臟、肺及腎臟移植的患者不應(yīng)進(jìn)行基于干擾素的HCV治療（III類， C級(jí)）。

    急性丙型肝炎患者的治療

    急性HCV感染患者對(duì)治療的應(yīng)答率高于慢性HCV感染。但最佳治療方案及開始治療的時(shí)間的選擇仍不確定。

    有確切的證據(jù)提示治療能夠降低急性丙型肝炎慢性化的比率。一些研究中應(yīng)用大劑量干擾素（5～10mU/d）治療至少12周，或持續(xù)到血清酶學(xué)水平正常，結(jié)果顯示SVR率可達(dá)83%～100%，明顯高于慢性HCV感染。一項(xiàng)總結(jié)了16個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析比較了急性丙型肝炎治療和自行清除病毒的情況。結(jié)果顯示，治療對(duì)于預(yù)防急性HCV感染慢性化具有明顯優(yōu)勢(shì)。

    急性HCV感染的最佳治療方案尚未最終確定。德國的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，未能自行清除病毒的患者，在疾病發(fā)作后3～6個(gè)月開始治療達(dá)到SVR的幾率為81%。全部患者，包括治療和未治療的病毒清除率為91%。還有一些關(guān)于治療時(shí)機(jī)選擇的研究結(jié)果，提示應(yīng)在確診后8～12周之間開始治療急性丙型肝炎。而早期治療對(duì)于基因1型高病毒載量（＞800,000 log10 IU/mL）的患者更為有效。

    《指南》推薦

    54.急性HCV感染的患者應(yīng)考慮進(jìn)行基于干擾素的治療（I類，B級(jí)）。

    55.可將治療推遲至急性肝炎發(fā)作后8～12周進(jìn)行（IIa類，B級(jí)）。

    56、即使應(yīng)用普通干擾素單藥治療取得出色的效果，仍可考慮使用給藥方便的聚乙二醇化干擾素（I類，B級(jí)）。

    57.目前對(duì)于急性丙型肝炎的最佳治療方案仍無權(quán)威推薦，仍需更多可靠信息。但療程至少為12周，也可考慮治療24（IIa類，B級(jí)）。

    58.關(guān)于是否聯(lián)用利巴韋林治療尚無明確推薦，應(yīng)根據(jù)具體病例具體分析（IIa類，C級(jí)）。

    靜脈注射吸毒患者的治療

    59.愿意進(jìn)行治療并同意采取避孕措施的靜脈違禁藥物使用者或擦降價(jià)美沙酮維持治療計(jì)劃的HCV患者，可考慮開始治療（IIa類，C級(jí)）。

    60. 作為治療的一部分，使用靜脈違禁藥物的HCV感染的患者，應(yīng)得到藥物濫用方面和精神科專家的意見（IIa類，C級(jí)）。

    精神疾病患者的治療

    在慢性HCV感染者中精神障礙發(fā)生率較高，是普通人群的4～20倍。干擾素聯(lián)合利巴韋林治療本身就會(huì)引起神經(jīng)精神不良反應(yīng)如抑郁、易激惹、自殺傾向、躁狂、心境不穩(wěn)等等，精神障礙患者接受抗病毒治療后更易發(fā)生此類不良反應(yīng)。

    近期有研究表明，采用多學(xué)科聯(lián)合策略處理合并精神障礙的HCV感染者，所獲得 的SVR率與沒有精神障礙者相似。但需要注意的是，在晚期肝病患者中要考慮到藥物間相互作用。

    《指南》推薦

    61.合并神經(jīng)精神障礙的HCV感染患者可應(yīng)用現(xiàn)有的或準(zhǔn)許的治療方案進(jìn)行治療（IIa類，C級(jí)）。

    62.當(dāng)治療合并神經(jīng)精神障礙的HCV感染者時(shí)，必須得到包括精神?？漆t(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的支持（IIa類，C級(jí)）。

    全面管理

    除了HCV感染的治療之外，為減少或防止肝纖維化的進(jìn)展，長期給予患者相關(guān)有益措施的建議非常重要。例如，強(qiáng)調(diào)酒精的潛在損害作用。

    有一些研究報(bào)道了過度飲用酒精導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展甚至發(fā)展為HCC的結(jié)果。此外，過度飲酒還可能增加HCV RNA的復(fù)制并影響患者對(duì)治療的應(yīng)答。但明顯對(duì)HCV感染者有害的飲酒量仍有爭議。目前得到公認(rèn)的是，每日飲酒達(dá)50g以上則很可能使肝纖維化程度惡化。對(duì)于酒精成癮的患者，應(yīng)在開始HCV感染治療前進(jìn)行酒精成癮的治療。但偶爾飲酒和既往酒精中毒病史并不是治療的禁忌癥。雖然尚無統(tǒng)一意見，但我們?nèi)越ㄗh在治療期間應(yīng)完全停止飲酒。

    圖3 基因1型慢性丙型肝炎患者治療流程圖

    EVR：早期病毒學(xué)應(yīng)答；SVR：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

    肥胖及其相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病被認(rèn)為與HCV感染患者的肝纖維化的進(jìn)展有關(guān)。因此，有必要?jiǎng)窀娉兀˙MI＞25 kg/m2）的HCV感染者控制體重。此外，體重減輕和胰島素抵抗的改善可能促進(jìn)患者對(duì)聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答。

    有報(bào)道顯示慢性HCV感染患者重疊甲型肝炎感染時(shí)可能導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎的發(fā)生。因此，推薦慢性HCV感染的患者，無HAV抗體存在者應(yīng)接種甲型肝炎疫苗。此外，研究表明，HCV和HBV同時(shí)感染的患者預(yù)后較HCV單獨(dú)感染差，因此建議缺乏HBV抗體并可能暴露于HBV的患者接種乙型肝炎疫苗。

    慢性HCV感染患者不能與他人公用剃刀和牙刷等個(gè)人衛(wèi)生用品。

    《指南》推薦

    63.體內(nèi)無甲型肝炎和乙型肝炎保護(hù)性抗體存在的HCV慢性感染的患者應(yīng)

    接種疫苗以預(yù)防上述兩種病毒的感染（IIa類，C級(jí)）。

    64.慢性HCV感染的患者必須戒酒（IIb類，C級(jí)）。

    65.由于目前缺乏中草藥產(chǎn)品能夠治療急性或慢性HCV感染的證據(jù)，因此并不推薦使用（III類， C級(jí)）。

    總結(jié)

    上面詳細(xì)介紹了慢性HCV感染患者的檢驗(yàn)、診斷、適應(yīng)癥和治療相關(guān)的推薦等信息。在慢性HCV感染治療領(lǐng)域，仍有很多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，結(jié)果很快將被報(bào)道以為臨床治療提供信息。