多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，可導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命明顯縮短。盡管新藥沙力度胺，硼替佐米和來那度胺聯(lián)合作為一線療法取得顯著改善，但是幾乎所有的患者會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)疾病的治療成為一個(gè)難題。3月份發(fā)表于《血液》雜志的一篇文章將討論怎樣治療復(fù)發(fā)MM.

    相關(guān)資訊：怎樣治療復(fù)發(fā)骨髓瘤（一）

    怎樣治療復(fù)發(fā)骨髓瘤（二）

    【病例3、經(jīng)硼替佐米治療成功的患者】

    患者，女，57歲，1999年5月表現(xiàn)為骨痛。她被診斷為IgG-k多發(fā)性骨髓瘤（MM），血清M蛋白43.6 g/L,尿k輕鏈116 mg/24小時(shí)，骨髓包含12%的原始細(xì)胞，溶解性骨損傷。她的血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.3×109/L,血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)正常。由于嗜中性粒細(xì)胞減少癥嚴(yán)重，未使用烷基化藥物，而用6個(gè)療程的VBAD和ASCT治療，隨后使用2b抗生素維持療法，患者于2001年2月達(dá)到CR,嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)正常化。

    2002年10月，患者發(fā)生PD,自發(fā)性肋骨骨折，嗜中性粒細(xì)胞減少癥——0.5×109/L.患者接受單藥沙力度胺挽救療法，劑量為400mg/天，血清M蛋白從45 g/L降至15 g/L,嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；Ｈ欢?，10個(gè)月之后，由于2級外周神經(jīng)病變，沙力度胺治療中止。2005年6月發(fā)生了新的進(jìn)展，血清M蛋白為33 g/L,嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.6×109/L.因?yàn)榘l(fā)生沙力度胺相關(guān)1級外周神經(jīng)病變，因此靜脈注射單藥硼替佐米降低劑量1 mg/m2.

    2個(gè)療程之后，血清M蛋白增加至48.6 g/L,嗜中性粒細(xì)胞減少至0.13×109/L,她的外周神經(jīng)病變沒有發(fā)生惡化。硼替佐米劑量增加以1.3mg/m2增加，粒細(xì)胞集落**因子（G-CSF）每周3次?；颊哌_(dá)到PR,血清M蛋白降低至14 g/L,硼替佐米在使用6個(gè)療程之后停藥，正常白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

    9個(gè)月之后，2006年，她的血清M蛋白又有新的增加——46 g/L,嗜中性粒細(xì)胞減少癥也復(fù)發(fā)。8個(gè)療程的硼替佐米加G-CSF導(dǎo)致新的PR,M蛋白降低至21 g/L,嗜中性粒細(xì)胞減少癥治愈。

    七個(gè)月之后，在2007年10月，患者的血清M蛋白又開始增加至40g/L.這時(shí)，患者經(jīng)LenDex治療達(dá)到PR,M蛋白降低至11g/L.患者繼續(xù)進(jìn)行LenDex治療3年，一直保持PR直至2010年10月，2011年5月，患者發(fā)生PD死亡。（圖3）

    點(diǎn)評

    盡管嗜中性粒細(xì)胞減少癥不是嚴(yán)重骨髓損傷引發(fā)的，但是在MM中非常罕見?；颊邔λ携煼ǘ及l(fā)生了嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化，但是每次復(fù)發(fā)的時(shí)候計(jì)數(shù)都出現(xiàn)異常（圖3）。首次復(fù)發(fā)中，患者通過單藥沙力度胺治療成功，但是由于外周神經(jīng)毒性而中止用藥。應(yīng)當(dāng)考慮殘留毒性的存在，尤其是外周神經(jīng)毒性，因?yàn)檫@可能影響復(fù)發(fā)的治療。這名患者出現(xiàn)沙力度胺相關(guān)外周神經(jīng)毒性，導(dǎo)致下一個(gè)救助療法（減低劑量的硼替佐米）的開始。

    考慮到硼替佐米對患者的療效，我們想要強(qiáng)調(diào)單藥的決策方案，劑量依賴方案和治療獲益?？紤]到單藥治療，一項(xiàng)2期試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)烈支持硼替佐米和**只具有添加劑的作用，而不是協(xié)同作用。另外，在硼替佐米再治療研究中，硼替佐米/**對比單藥硼替佐米的獲益較微小。對于復(fù)發(fā)患者（ASCT療法的候選人），3-4療程的硼替佐米加**是最合適的。然而，當(dāng)患者不打算接受ASVT療法時(shí)，我們傾向于使用單藥硼替佐米治療，如果未發(fā)生緩解則轉(zhuǎn)換為另一種救助療法。

    盡管CREST研究顯示1 mg/m2劑量的硼替佐米仍然有效，但是這名患者在2個(gè)療程的1mg/m2劑量硼替佐米之后發(fā)生了劑量依賴反應(yīng)并伴隨PD,當(dāng)劑量增加至1.3mg/m2時(shí)患者達(dá)到PR.這強(qiáng)調(diào)了全劑量的重要性。就這一點(diǎn)而言，應(yīng)當(dāng)對皮下注射硼替佐米1.6mg/m2進(jìn)行研究。最后這名患者證實(shí)接受新療法之前進(jìn)行硼替佐米再治療1年獲益。

    就這一點(diǎn)而言，一項(xiàng)2期前瞻性研究顯示硼替佐米療法是一種有效的治療策略，沒有顯著的累積毒性。通過皮下注射降低外周神經(jīng)毒性是有利于這一療法的另一個(gè)論證。傳統(tǒng)意義上，硼替佐米通過固定療程進(jìn)行治療。擴(kuò)展治療是否對復(fù)發(fā)患者有益尚不清楚。在一線情況下，靜脈注射硼替佐米維持療法（劑量1.3 mg/m2,2周為一療程，共2年；或1個(gè)完整療程聯(lián)合沙力度胺，3個(gè)月為一療程，共3年）有益且毒性可接受。

    編譯自：How I treat relapsed myeloma.Blood.2015.3