多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，可導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命明顯縮短。盡管新藥沙力度胺，硼替佐米和來那度胺聯(lián)合作為一線療法取得顯著改善，但是幾乎所有的患者會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)疾病的治療成為一個(gè)難題。3月份發(fā)表于《血液》雜志的一篇文章將討論怎樣治療復(fù)發(fā)MM.

     相關(guān)資訊：怎樣治療復(fù)發(fā)骨髓瘤（一）

    【病例2、原發(fā)耐烷基化藥物和硼替佐米的患者】

    患者，男，52歲，2011年5月表現(xiàn)為腎病變，有大量蛋白尿。他只陳述有輕微的疲勞；他的血紅蛋白為11.4 g/dL,血清IgG-k單克隆蛋白為51 g/L,腎小球尿蛋白分泌為7.7 g /24小時(shí)。他的血清肌酐酸為1.1 mg/dL,骨髓包含46%的原始細(xì)胞，骨骼檢查顯示溶解性顱骨病變。皮下脂肪淀粉蛋白陰性?；颊呓?jīng)長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，環(huán)磷酰胺，美**，強(qiáng)的松/長(zhǎng)春新堿，卡莫司汀，阿霉素，**（VBCMP/VBAD）交替化學(xué)療法治療6個(gè)療程，未發(fā)生緩解。

    2001年10月，患者接受挽救療法——單藥沙力度胺，最大劑量400mg/天，達(dá)到最小緩解（MR）（血清M蛋白，23 g/L;尿M蛋白，90mg/24小時(shí)），繼續(xù)進(jìn)行腫瘤負(fù)荷較低的ASCT.串聯(lián)ASCT（第一次是在2002年5月進(jìn)行MEL-200,第二次是在2002年9月進(jìn)行環(huán)磷酰胺，依托泊苷，卡莫司汀[BCNU]治療）治療未發(fā)生進(jìn)一步緩解。2005年3月，患者發(fā)生PD,硼替佐米挽救療法治療失敗。2006年5月，患者的血清M蛋白增加至41 g/L,腎小球蛋白尿?yàn)?.33 g/24小時(shí)。沙力度胺再治療時(shí)劑量增加至200mg/天，患者又達(dá)到了MR,但是由于不耐受而停藥。

    2008年5月，血清M蛋白增加至38 g/L,腎小球蛋白尿?yàn)?.6g/24小時(shí)。當(dāng)時(shí)，來那度胺在歐洲被批準(zhǔn)，于是開始LenDex治療?；颊哌_(dá)到VGPR.由于耐受性差，來那度胺和**的劑量隨后降低至15mg和20mg,只在第1,4天服用?；颊哌_(dá)到持久的VGPR,而且2014年9月的持續(xù)療法中仍保持緩解。

    點(diǎn)評(píng)

    患者患有MM且腎小球腎臟病變蛋白尿。MM最常見的腎病尿蛋白誘因與淀粉輕鏈（AL）淀粉樣變性相關(guān)。這名患者沒有其它符合AL的特征且皮下脂肪淀粉蛋白陰性。有可能是淀粉樣腎損傷，開始治療MM.當(dāng)達(dá)到緩解和骨髓瘤進(jìn)展增加時(shí)，尿蛋白的數(shù)量（圖2）顯著降低或消失。這名患者經(jīng)常規(guī)和大劑量細(xì)胞毒性藥物和硼替佐米難治，而對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）沙力度胺和來那度胺異常敏感。

    事實(shí)上，經(jīng)單藥沙力度胺治療，患者達(dá)到2次MR.然而，由于疲勞，便秘和外周神經(jīng)病變而停藥?；颊呓?jīng)沙力度胺治療達(dá)到2次持久MR,不僅明確了他對(duì)IMiDS異常敏感的指征，還突出了復(fù)發(fā)或難治骨髓瘤患者達(dá)到MR的重要性。

    在下一進(jìn)程中，治療方案為更加有效且毒性較小的IMiD來那度胺。有證據(jù)表明來那度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，比單藥來那度胺的緩解率高且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因此，我們常使用來那度胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合療法。相比之下，沒有證據(jù)表明沙力度胺和糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用，我們使用單藥沙力度胺而不使用**治療這名以前經(jīng)大劑量**治療失敗（包括初始VBAD療法）的患者。

    經(jīng)3個(gè)療程的LenDex治療，患者達(dá)到部分緩解（PR），隨后達(dá)到VGPR.這時(shí)的問題是，應(yīng)當(dāng)維持治療多長(zhǎng)時(shí)間。一些內(nèi)科醫(yī)生的選擇，尤其是在歐洲，是緩解患者治療1或2年之后中止，以避免潛在毒性、降低成本，隨后疾病進(jìn)展之后進(jìn)行再治療。盡管這種方案似乎是合理的，但是沒有關(guān)于以前經(jīng)來那度胺長(zhǎng)期治療之后進(jìn)行再治療的研究。由于缺乏來那度胺再治療，尤其是治療對(duì)所有現(xiàn)有抗骨髓瘤藥物難治的患者數(shù)據(jù)，我們傾向于使用一種可耐受療法持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展。

    至今為止，患者已經(jīng)接受了6年多的LenDex治療。幾乎可以確定患者的疾病不會(huì)發(fā)生進(jìn)展。當(dāng)時(shí)，我們認(rèn)為對(duì)IMiDs如此敏感的患者治療最佳方案為泊馬度胺和**。其它方案包括：（1）在LenDex中添加協(xié)同藥物，比如elotuzumab;（2）蛋白酶體抑制劑（PIs）比如卡非佐米或ixazomib,雖然他以前對(duì)硼替佐米耐藥；（3）單克隆抗體比如抗CD38（daratumumab或SAR650984）單藥或聯(lián)合療法。

    考慮到藥物聯(lián)合的療效，當(dāng)2種或2種以上藥物同時(shí)給藥時(shí)，可以通過每種藥物療效相加（添加劑）預(yù)估結(jié)果，或者只有某些藥物聯(lián)合時(shí)療效較高（協(xié)同作用）。理想上，添加劑或協(xié)同作用的療效應(yīng)通過臨床前研究證實(shí)。因此，在大多數(shù)情況下，添加劑或協(xié)同作用療效是通過比較臨床試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)的，而不是基于實(shí)驗(yàn)室研究。

    編譯自：How I treat relapsed myeloma.Blood.2015.3