1.中國大陸 ILD 的發(fā)病情況和變化趨勢

    目前國內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的 ILD 中國大陸全國性流行病學(xué)資料。幾項較大樣本的區(qū)域性資料顯示，ILD 發(fā)病在我國呈明顯增加的趨勢：

    2003 年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)病學(xué)組對國內(nèi)十家醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院在 1990-2003 年收治的 2 764 例 ILD 的調(diào)查報告顯示，1990 年僅收治 ILD 56 例，占呼吸科和全院住院人數(shù)比為 1. 98% 和 0.11%;至 2003 年收治的 ILD 增至 485 例，占呼吸科和全院住院人數(shù)比為 4. 66% 和 0.25%,較 1990 年增加近 9 倍。

    魏路清等統(tǒng)計了 2003-2009 年天津市 10 家綜合醫(yī)院收治的 ILD,2003 年僅收治 29 例，占呼吸科和全院住院人數(shù)比為 4. 52%0 和 0.21%;至 2009 年收治的 ILD 增至 237 例，占呼吸科和全院住院人數(shù)比為 39. 5%0 和 1.51‰；5 年內(nèi)收治數(shù)超過 8 倍。

    重慶市 5 家教學(xué)醫(yī)院收治的 ILD 從 2002 年占呼吸科住院人數(shù)的 2. 83‰增至 2006 年的 8.29‰。上海市肺科醫(yī)院單中心報道，1990-2003 年住院 ILD 患者 395 例，其巾 1998-2003 年（6 年）收治 337 例，占 14 年總例數(shù)的 85.3%,呈明顯的上升趨勢。上述資料提示，ILD 在中國大陸的發(fā)病率有上升趨勢，與國外報道一致。

    2.ILD 的年齡和性別特點

    ILD 以老年人為多，重慶市的資料顯示，ILD 患者的年齡為 （61. 65±13. 31） 歲；天津市的資料顯示，ILD 患者的年齡為 （69. 28±12. 09） 歲。匯總分析上述 4 項資料發(fā)現(xiàn)，4 297 例 ILD 患者中>50 歲者 2 959 例 （68.9%），主要包括特發(fā)性肺纖維化（IPF） 和結(jié)締組織病相關(guān) ILD;而結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎 （EAA） 則主要見于<50 歲患者。

    性別以男性為多。上海市、天津市、重慶市報道的 1 533 例 ILD 患者巾，男性 868 例，女性 665 例，男：女為 1. 31:1;其中男性多見的病種主要包括 IPF、彌漫性泛細支氣管炎 （DPB）、呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病 （RBILD），女性多見的病種有隱源性機化性肺炎 （COP）、非特異性間質(zhì)性肺炎 （NSIP）、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病相關(guān) ILD 等。

    3.ILD 的病種分布及其與職業(yè)的相關(guān)性

    綜合分析國內(nèi) 2 項研究，3 568 例患者巾未分類的 ILD 占 53%（1 891 例），IPF 約占 26%（894 例），結(jié)締組織病相關(guān) ILD 占 14%（499 例），結(jié)節(jié)病占 4%（144 例），EAA 占 3%（100 例）。

    Zhang 和 Liu 回顧性分析 1999-2009 年國內(nèi)經(jīng)肺活檢診斷的 ILD,175 例特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 （TTP） 中 IPF 患者最多 62 例 （35.4%），其次為未分類 ILD 38 例（21.7%），NSIP 34 例（19.4%）。上海市肺科醫(yī)院報道的 89 例 TTP 中，普通型間質(zhì)性肺炎（UIP） 占 48.3%,可見 IPF 仍是 TTP 巾較常見的病種。

    但上述資料中未分類 ILD 所占比例最高達 53%,明顯高于國外報道 （意大利為 11%,比利時的佛蘭德斯地區(qū)為 13%），可能受國內(nèi)基層醫(yī)生對 ILD 影像學(xué)特點的掌握、病理活檢有限、病理診斷水平等諸多因素的影響有關(guān)。

    李惠萍等報道，其院收治的 395 例 ILD 患者中 35. 9% 有明確職業(yè)史，其中以農(nóng)民和棉紡 T 種為主；此外部分病種患者吸煙率高，如 IPF 有 48. 8%、RBILD 有 57. 1% 患者吸煙。天津市的數(shù)據(jù)亦顯示，ILD 患者中吸煙比例高達 55.2%.提示特定職業(yè)或環(huán)境暴露可能與某些 ILD 病種的發(fā)生有關(guān)。

    4.ILD 的臨床表現(xiàn)與預(yù)后

    幾乎所有 ILD 患者均有不同程度的呼吸困難和咳嗽；約一半的患者可聞及 velcro 啰音；約 15% 的患者有杵狀指/趾，且病程長于 6 個月。從出現(xiàn)癥狀至確診時間為 1 周 - 360 個月，中位時間 13 個月。隨著醫(yī)生對疾病的深入認識，6 個月內(nèi)確診的患者比例近些年有很大提高，可達 45. 6%.不同類型的 ILD 預(yù)后不同，如 EAA、藥物相關(guān)性 ILD 在停止觸發(fā)因素接觸后可痊愈，結(jié)締組織病相關(guān) ILD 在控制基礎(chǔ)疾病后肺部癥狀多可長期穩(wěn)定；而以肺纖維化為主要表現(xiàn)的 IPF 則預(yù)后差，重慶市和天津市統(tǒng)計的住院 ILD 患者中，住院期間病死率分別為 8.68% 和 10.2%,呼吸衰竭患者均超過 30%,導(dǎo)致患者死亡的主要原因與病情急性加重相關(guān)，目前仍缺乏系統(tǒng)分析。

    二、ILD 發(fā)病機制研究

    IPF 是 ILD 中最具代表性的類型，其病因和發(fā)病機制不清，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)具有明顯的特征性，臨床診斷已形成規(guī)范，但治療手段有限，預(yù)后差。國內(nèi)學(xué)者對其發(fā)病機制的研究主要集中在以下幾個方面：

    1.氧化/抗氧化失衡與 IPF

    早在 1987 年國外學(xué)者即從 IPF 患者支氣管肺泡灌洗液中檢測到大量的脂質(zhì)過氧化物，其后證實脂質(zhì)過氧化物可對肺組織造成損傷；推測 IPF 患者體內(nèi)存在氧化/抗氧化失衡。國內(nèi)部分研究結(jié)果顯示，IPF 患者肺內(nèi)存在多種抗氧化物如血紅素氧合酶 -1、氧化細胞外超氧化物歧化酶等表達降低，而氧化物表達上升，提示 IPF 患者體內(nèi)存在氧化/抗氧化失衡。

    2.細胞外基質(zhì)降解、沉積異常與 IPF

    國外研究證實，IPF 患者細胞外基質(zhì)的主要組成成分Ⅰ型膠原、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原及層黏連蛋白表達較健康人多，而細胞外基質(zhì)的降解抑制物基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 （TIMPs） 在 IPF 患者肺組織中的表達顯著高于健康人。

    國內(nèi)學(xué)者多項研究結(jié)果與國外研究基本一致：肺纖維化動物模型證實，在炎癥期多種基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMPs） 表達增強，TIMPs 蛋白表達較弱，肺纖維化期則表現(xiàn)為以 TIMPs 表達增強為主。因此推測在疾病早期，MMPs 起著破壞作用，而后期 TIMPs 表達增強抑制細胞外基質(zhì)降解，促進肺纖維化形成。

    3.上皮 - 間葉細胞轉(zhuǎn)分化與 IPF

    有報道稱 IPF 患者肺活檢中超過 80% 的肺泡上皮細胞有上皮細胞和間葉細胞標(biāo)志物的共定位；Yao 等用腫瘤生長因子 B1 ** SD 大鼠肺泡上皮細胞發(fā)現(xiàn)，細胞呈肌纖維母細胞樣形態(tài)改變，成纖維細胞表面標(biāo)記物α- 平滑肌肌動蛋白表達明顯增加；Zhang 等在支氣管上皮細胞巾也觀察到類似的改變；而進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長因子 B1 可能通過 p38 MAPK 和 JNK 磷酸化途徑參與上皮一間葉細胞轉(zhuǎn)分化的進程。提示，肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞有可能發(fā)生上皮 - 間葉細胞轉(zhuǎn)分化而參與肺纖維化形成。

    4.遺傳易感性與 IPF

    近年遺傳學(xué)研究認為，遺傳因素或先天性易感因素與 IPF 的發(fā)病可能有關(guān)；國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，IPF 患者 HLA-A 和 HLA-B、腫瘤生長因子 B、纖溶酶原激活物抑制物 -1、血管內(nèi)皮生長因子等的基因多態(tài)性表達不同于健康人群，推測基因的異常表達可能在 IPF 的發(fā)病中起一定作用。

    三、ILD 的診治

    我國 ILD 的診斷基本參照國際指南。上海市肺科醫(yī)院針對結(jié)節(jié)病與結(jié)核分枝桿菌陰性肺結(jié)核病鑒別診斷困難的問題展開研究，自主研發(fā)了結(jié)節(jié)病與結(jié)核分枝桿菌陰性肺結(jié)核病鑒別診斷系列新技術(shù)：（1） 實時定量 PCR,從病理組織切片角度鑒別兩種疾病；（2） 臨床 - 影像 - 病理綜合評分系統(tǒng)，從臨床角度為兩種疾病的鑒別診斷提供另一手段。兩種方法聯(lián)合應(yīng)用使獲得病理組織仍無法確診的結(jié)節(jié)病或結(jié)核分枝桿菌陰性肺結(jié)核病的診斷率提高了 74%.

    1.肺組織靶向性糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）的研發(fā)

    在 ILD 中，除 IPF/UIP 目前不主張使用激素治療外，其他多數(shù) ILD 的主要治療藥物仍是激素，且療效確切。但長期應(yīng)用激素的副作用也非常明顯，如何最大程度發(fā)揮激素的有效作用，同時又最大限度地減少其副作用是用好激素的核心問題。Chen 等研發(fā)了一種具有肺組織靶向的**免疫脂質(zhì)體，經(jīng)動物實驗證明，該制劑在肺內(nèi)的**濃度較常規(guī)制劑 12 h 的 AUC 提高了 40 倍，峰濃度提高 5 倍；且可明顯提高肺損傷動物的存活率，顯示出良好的肺組織靶向治療效果。

    這一激素新制劑首次提出肺組織靶向治療的新理念，可大大提高肺組織藥物濃度，減少其他器官的藥物分布，可減少用藥劑量，提高療效，減少副作用，為 ILD 治療提供了高效、低毒的新選擇。

    2.抗纖維化治療藥物的進展

    肺纖維化是多種肺部疾病的終末期表現(xiàn)，也是多種 ILD 的結(jié)局性表現(xiàn)；部分 ILD 如 IPF 早期就以纖維化為主要表現(xiàn)。因此對抗纖維化治療藥物的研究對 ILD 的治療具有重要意義。

    國內(nèi)學(xué)者也進行了多種藥物的嘗試，如索拉菲尼在細胞和動物實驗中發(fā)現(xiàn)可阻止上皮一間葉細胞轉(zhuǎn)分化過程，并能誘導(dǎo)成纖維細胞凋亡，減少膠原沉積而減輕肺纖維化程度，但在臨床應(yīng)用巾的價值還有待進一步探索。目前國內(nèi)多個吡啡尼酮臨床試驗取得了令人興奮的結(jié)果，為缺乏藥物治療的 IPF 患者帶來了曙光。

    3.骨髓干細胞在 ILD 治療巾的潛在價值

    利用骨髓干細胞增殖和多向分化的潛能，已用于多種疾病的治療。Wang 等報道了 10 例移植間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎耐藥的患者，其臨床癥狀及并發(fā)的 ILD、頑固性皮膚潰瘍均見好轉(zhuǎn)。雖然間充質(zhì)干細胞的免疫原性很低，但移植物抗宿主病仍是一個亟待解決的難題，且這種方法收集的間充質(zhì)干細胞數(shù)量少，需要體外復(fù)雜的處理程序，移植條件要求高等限制了其臨床應(yīng)用。

    Zhang 等根據(jù)骨髓干細胞具有損傷組織歸巢定植的特性，用重組人粒細胞集落**因子 3 動員肺纖維化模型動物白體骨髓干細胞，發(fā)現(xiàn)動員出的骨髓干細胞向受損肺組織遷移，并短暫停留，總體上能減輕肺泡損傷、降低肺纖維化程度，延長動物存活時間，為 ILD 的治療提供了新方法，極具臨床應(yīng)用前景。

    4.肺移植在 ILD 治療中的地位和最新進展

    目前肺移植是唯一可延長肺纖維化患者生存期的治療手段，國內(nèi)報道的首例 IPF 肺移植是在 1995 年 32,至 2012 年底全國肺移植總例數(shù)達 351 例。但僅 1 篇在國際刊物報道，該院從 1978-2010 年共完成 100 例肺移植，5 年生存率達 40.7%,平均存活時間為 3.4 年；其中 IPF 患者 47 例，最長存活時間達 6 年。反應(yīng)我國的肺移植水平已與國際水平接近。

    四、ILD 研究存在的問題、機遇和挑戰(zhàn)

    從國內(nèi)的研究可以看出，隨著國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流增多，國內(nèi)學(xué)者對 ILD 的認識有了很大的提高，研究熱情也在不斷高漲，已有一些原創(chuàng)性的研究報道。相信通過多種途徑呼吁**對 ILD 予以足夠的重視，加大研究投入，采用多種學(xué)術(shù)交流的形式進行 ILD 基本知識的繼續(xù)教育與宣傳，提高國內(nèi)臨床醫(yī)師對 ILD 的認識與診治水平；推動 ILD 領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究，走向國際前沿，創(chuàng)造出具有巾國自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性科研成果，造福于 ILD 患者。