在第 56 屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，一種新型藥物引發(fā)了與會人員的極大熱情。該試驗(yàn)性藥物可用于急性髓系白血?。ˋML）的治療，僅需按日服用，且無毒副作用。

    這種被稱為 AG-221（Agios Pharmaceuticals）的新型藥物是 IDH2 蛋白基因突變的抑制劑，而這種基因突變發(fā)生在至少 15% 的 AML 患者的細(xì)胞內(nèi)。盡管 IDH 基因突變已在實(shí)體瘤和惡性血液病中均得到證實(shí)，但是突變的 IDH2 仍然是藥物療法的盲點(diǎn)。

    在進(jìn)行中的 1 期臨床試驗(yàn)中，45 名患者在無同期化療的情況下接受了新型藥物的治療，這些病人均為 IDH2- 突變型 AML 或白血病前期（包括骨髓異常增生綜合征、慢性單核細(xì)胞白血病和骨髓增殖性腫瘤）患者。并對其效果進(jìn)行了中期分析。該藥物的總體應(yīng)答率為 56%,其中 15 人完全應(yīng)答，10 人部分應(yīng)答，17 人病情穩(wěn)定，2 人病情進(jìn)展，1 人病情無法評估。

    該項(xiàng)目的主要研究者，紀(jì)念斯隆 - 凱特琳癌癥研究中心（MSKCC）的醫(yī)學(xué)博士 Eytan M. Stein 表示，這一總體應(yīng)答率是極其可觀的。AML 的疾病特點(diǎn)就是難治愈，并且對其他治療無應(yīng)答。大多數(shù)病人也都是復(fù)發(fā)性或難治性 AML.

    在新聞發(fā)布會上，Stein 博士告訴記者，他們迄今最大的發(fā)現(xiàn)就是這種藥物的持久應(yīng)答性。其持續(xù)時間長達(dá) 8 個月。而事實(shí)上，據(jù)他透露，一些住院患者已經(jīng)回到家中，并且恢復(fù)了正常生活。

    研究對象的平均年齡為 67 歲。大多數(shù)患者 ECOG 評分為 0 或 1.在 28 天的周期里持續(xù)給予 AG-221,一天一次或兩次，劑量逐漸增至 200mg/d.

    借用 Stein 博士的話，“該藥的耐受性極好”.主要的副作用不是治療帶來的，而是疾病相關(guān)性反應(yīng)，包括惡心、發(fā)熱和腹瀉。其中有三例嚴(yán)重的白細(xì)胞增多。截止到目前已接受治療的有 72 例病人（大多數(shù)人包含在期中研究中），而在已死亡的 11 人中，只有兩人的死因可能歸因于治療。

    該新聞發(fā)布會的主持人，來自丹娜法伯癌癥研究所的醫(yī)學(xué)博士 David Steensma 也表示，這一藥物有希望對該類白血病的治療進(jìn)行變革。

    來自麻省總醫(yī)院癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士 Philip Amrein 表示，在 1 期臨床試驗(yàn)中，AG-221 在應(yīng)答率和毒性反應(yīng)上均表現(xiàn)出色。而據(jù) Amrein 博士透露，麻省總醫(yī)院內(nèi)已有“這種藥物將成為急性髓系白血病治療的最熱門選擇”的傳言。

    他還說道，對一部分患者來說，該藥物極可能成為 FDA 批準(zhǔn)的藥物。這部分 AML 患者為 IDH2 基因突變型，而 IDH2 為三羧酸循環(huán)中的一種酶。有假說表明，這種突變可導(dǎo)致代謝變化，該變化會阻止不成熟的白細(xì)胞發(fā)育為成熟的可抗感染的白細(xì)胞。

    AG-221 是一種促分化藥物，它可使疾病細(xì)胞重新發(fā)育為功能性健康細(xì)胞。Stein 博士表示，他們已有明顯證據(jù)證實(shí)原始粒細(xì)胞可分化發(fā)育為健康成熟的中性粒細(xì)胞。他還說道，AG-221 為急性髓系白血病的治療提供了新觀念。

    注意事項(xiàng)和發(fā)展前景

    Amrein 博士提醒說，所有的新藥在投入臨床前都要經(jīng)歷三個階段：興奮、沮喪、學(xué)習(xí)使用。他解釋道，由于許多新藥的應(yīng)用被癌癥的復(fù)雜性所擊敗，因而沮喪階段是無法避免的。而學(xué)習(xí)使用階段則為新藥在臨床上的實(shí)踐性應(yīng)用，這一階段意味著在興奮階段的高點(diǎn)和沮喪階段的低點(diǎn)之間的妥協(xié)平衡。而對 AG-221 而言，Amrein 博士坦言，“我們正處于興奮階段”.

    關(guān)于這些階段，Stein 在 ASH 新聞資料里說道，AG-221 在治療白血病上是***性的，并且代表了血液系統(tǒng)疾病治療的前景。他們的目標(biāo)就是針對特定基因型靶向治療疾病，從而提高療效，延長病人壽命，并且盡可能減少毒性。Stein 博士的“夢想”就是單一應(yīng)用 AG-221 藥物可以“治愈”患者并且擁有“最低毒性”.

    Amrein 博士也強(qiáng)調(diào)，AG-221 的毒性資料與它的促分化屬性而非細(xì)胞毒性藥物的性質(zhì)是相一致的。治療血液系統(tǒng)腫瘤的促分化藥物的一個典型例子就是全反式維甲酸，該藥物被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，并已經(jīng)“極大改善了疾病的預(yù)后”.他們希望 AG-221 可以成為治療急性髓系白血病的類似藥物。

    而他也坦言，現(xiàn)階段該藥物的確切作用機(jī)制尚未明了。他說道，“我們還未明確該藥物是通過抑制白血病克隆，或是克隆仍存在但它促使了細(xì)胞分化并使其起作用，從而治療 AML”.