來自Ludwig腫瘤研究所的一項(xiàng)研究，確定了蛋白質(zhì)主動(dòng)、特異性穿梭進(jìn)入細(xì)胞核中的一條新信號通路。發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這一研究發(fā)現(xiàn)捕獲了標(biāo)記這樣的輸入蛋白的精確分子條形碼，描述了推動(dòng)這一至關(guān)重要的過程的生物化學(xué)互作。這一發(fā)現(xiàn)有可能幫助闡明從自身免疫疾病到癌癥等一系列疾病的潛在分子功能障礙。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是牛津大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系腫瘤遺傳學(xué)教授、Ludwig腫瘤研究所所長盧欣（Xin Lu）。盧欣教授是世界腫瘤分子醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域里赫赫有名的華人女科學(xué)家，其率先發(fā)現(xiàn)抑癌家族ASPP，并證實(shí)ASPP對抑癌基因p53有積極的激活作用，在國際分子腫瘤領(lǐng)域引起轟動(dòng)。在國際著名期刊Cell、Molecular cell等發(fā)表近百篇研究論文。2007年當(dāng)選為英國皇家病理學(xué)院院士。

    盡管一些小蛋白能夠被動(dòng)擴(kuò)散通過核孔，大多數(shù)的**白都必須通過專門的核孔主動(dòng)地推動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞核中，以確保細(xì)胞正常發(fā)揮功能。定位到特定細(xì)胞區(qū)室去的蛋白質(zhì)往往攜帶著一段像條形碼一樣的氨基酸序列，告訴細(xì)胞的運(yùn)輸機(jī)器組成元件，它們應(yīng)該定位在哪里才能執(zhí)行它們的生化職責(zé)。

    盧欣說：“直到現(xiàn)在，還只是對一條負(fù)責(zé)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)暮溯斎胄盘柾愤M(jìn)行了廣泛研究。它以編碼了核定位信號(NLS)的蛋白質(zhì)作為目標(biāo)。然而，有大約一半的入**白質(zhì)不具有NLS,它們的入核機(jī)制長期困擾著研究人員?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了另一條信號，借助于它缺乏NLS的蛋白打上了核輸入的標(biāo)記。”這一研究發(fā)現(xiàn)將幫助科學(xué)家們更好地了解許多至今未確定特征的蛋白質(zhì)在細(xì)胞生命中所起的作用，并鑒別出許多其他的在細(xì)胞核中運(yùn)作、執(zhí)行基因調(diào)控和表達(dá)任務(wù)的蛋白。

    研究人員是在調(diào)查盧欣實(shí)驗(yàn)室多年來研究的重要腫瘤抑制蛋白——ASPP的入核機(jī)制過程中獲得她們的研究發(fā)現(xiàn)的。她們的實(shí)驗(yàn)揭示了ASPP中一個(gè)廣泛共享的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)元件：錨蛋白重復(fù)序列（ankyrin repeat，AR）,其在蛋白質(zhì)的核定位中起至關(guān)重要的作用。

    盧欣的研究小組證實(shí)，給蛋白質(zhì)打上這條新信號通路標(biāo)記的輸入信號包含兩個(gè)串聯(lián)的ARs，它們共享一個(gè)特征：都包含一個(gè)疏水氨基酸，位于重復(fù)序列的第13個(gè)氨基酸。她們發(fā)現(xiàn)，稱作為RanGDP的一種小蛋白結(jié)合了這一結(jié)構(gòu)標(biāo)記。盧欣和同事們將這一新信號通路命名為RaDAR (RanGDP-Ankyrin Repeat)核輸入信號通路。到目前為止她們已經(jīng)鑒別出了超過46種人類基因組編碼的蛋白質(zhì)攜帶了這種核轉(zhuǎn)運(yùn)條形碼。

    在解碼這一新的核輸入信號時(shí)，盧欣和她的研究小組還揭示了人類家族性黑色素瘤的一種可能的潛在分子機(jī)制。家族性的黑色素瘤往往與p16蛋白突變相關(guān)。盧欣說：“我們證實(shí)p16突變最常與這類癌癥相關(guān)。給予這種蛋白RaDAR條形碼，可導(dǎo)致其在細(xì)胞核中異常積聚。“這一RaDAR標(biāo)記還與許多的細(xì)胞增殖和基因調(diào)控因子，包括NF-kB蛋白家族相關(guān)，NF-kB蛋白家族在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間穿梭，與幾種人類癌癥、自身免疫性疾病和炎癥疾病相關(guān)。

    盧欣研究小組現(xiàn)正調(diào)查利用這一RaDAR信號通路的蛋白質(zhì)譜，探究有可能利用這種攜帶條形碼的錨蛋白重復(fù)序列的方法，以開發(fā)出全新的診斷和治療方法。這包括將新的核輸入條形碼整合到命名為DARPins的合成分子中，使得一些生物制劑和其他類型的藥物能夠特異性地靶向細(xì)胞核。