2013年8月31日至9月4日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2013）上，發(fā)布了最新的ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ǚ€(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病，SCAD）管理指南（以下簡(jiǎn)稱：新版指南），對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病的診斷及治療策略均進(jìn)行了重要更新，指南第一次對(duì)抗心絞痛藥物的使用策略進(jìn)行了簡(jiǎn)化。

    11月24日，中國(guó)心臟代謝學(xué)院舉辦了中歐專家面對(duì)面網(wǎng)絡(luò)視頻會(huì)議，會(huì)上特別邀請(qǐng)了ESC候任主席、葡萄牙里斯本大學(xué)圣瑪利亞醫(yī)學(xué)院平托（Pinto）教授就新版指南的要點(diǎn)進(jìn)行了分享，同時(shí)就新指南對(duì)代謝治療的推薦做了深入講解，新指南指出穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病由多種病因引起，應(yīng)從不同機(jī)制多靶點(diǎn)共同干預(yù)。此外，北京大學(xué)第三醫(yī)院張福春教授為大家介紹了曲美他嗪緩釋片通過(guò)改善心肌缺血降低清晨心絞痛發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用。本次網(wǎng)絡(luò)視頻會(huì)議由阜外心血管病醫(yī)院高潤(rùn)霖教授、北京醫(yī)院楊杰孚教授共同主持，主場(chǎng)地設(shè)在北京，分會(huì)場(chǎng)分別設(shè)在天津、石家莊。本版對(duì)Pinto教授和張福春教授的學(xué)術(shù)報(bào)告內(nèi)容進(jìn)行整理，與讀者分享。

    從2013ESC穩(wěn)定性冠心病指南看代謝治療

    講者：Pinto教授

    2013ESC新指南更新要點(diǎn)

    新版指南的更新主要體現(xiàn)在三方面：①?gòu)?qiáng)調(diào)影像診斷的重要意義，對(duì)負(fù)荷影像的使用做了Ⅰ類推薦；②對(duì)藥物治療策略進(jìn)行了簡(jiǎn)化，將緩解心絞痛的藥物分為一線用藥和二線用藥，β受體阻滯劑和鈣拮抗劑（CCB）作為一線藥物，其他包括長(zhǎng)效硝酸酯、伊伐布雷定、曲美他嗪等藥物都作為二線藥物，在一線藥物的基礎(chǔ)上使用二線藥物；③建議對(duì)血運(yùn)重建患者進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)多角度共同評(píng)估。特別值得一提的是，Pinto教授強(qiáng)調(diào)，在某些特定情況下，二線治療藥物（如代謝藥物）可與一線藥物聯(lián)合使用或直接作為一線藥物使用（圖）。
 

    新指南穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾疾病病定義更新

    大量研究證實(shí)，冠脈狹窄和心肌缺血之間并沒(méi)有必然聯(lián)系，所以新指南使用包含多種缺血原因的“穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病”疾病定義替代之前只關(guān)注大冠脈狹窄的“心絞痛”定義。2002年發(fā)表于《美國(guó)心臟病雜志》的一項(xiàng)研究顯示，冠脈直徑的狹窄程度與血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）之間并不存在線性關(guān)系。另外一項(xiàng)研究結(jié)果表明，很多患者在FFR<0.8的情況下，不存在明顯的管腔狹窄。反之，來(lái)自尸檢的數(shù)據(jù)證實(shí)，很多沒(méi)有缺血性心臟病的患者存在明顯的冠脈狹窄。心肌缺血存在多種病因，因此，需要多靶點(diǎn)共同干預(yù)才能使患者更早、更多的獲益。

    心肌缺血的本質(zhì)：心肌能量**失衡

    隨著臨床研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙、血栓、內(nèi)皮功能損傷等都會(huì)導(dǎo)致心肌缺血，然而這些病因都將通向心肌細(xì)胞能量代謝異常這一最終環(huán)節(jié)，導(dǎo)致心肌能量**失衡。因此，要改善心肌缺血癥狀，應(yīng)提高心肌細(xì)胞能量供給、減少能量消耗，而不僅是改善冠脈狹窄或血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

    新指南肯定曲美他嗪改善心肌細(xì)胞能量代謝的抗心絞痛療效

    曲美他嗪是通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)揮療效的抗心絞痛藥物。一項(xiàng)納入218項(xiàng)臨床研究、19028例患者的薈萃分析結(jié)果表明，曲美他嗪與其他傳統(tǒng)抗心絞痛藥物的療效沒(méi)有顯著性差異。TRIMPOLⅡ研究結(jié)果表明，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療與單用美托洛爾相比顯著改善運(yùn)動(dòng)負(fù)荷和心絞痛的癥狀。另一項(xiàng)研究結(jié)果則顯示，曲美他嗪可改善糖尿病患者的無(wú)癥狀心肌缺血。此外，大量臨床證據(jù)證實(shí)曲美他嗪能夠顯著改善心肌缺血患者預(yù)后。發(fā)表于《心臟》雜志的一項(xiàng)納入955例心肌缺血患者的臨床研究結(jié)果顯示，曲美他嗪可使患者左心射血分?jǐn)?shù)提高7.5%.最近發(fā)表的一項(xiàng)研究則顯示，曲美他嗪可使慢性心衰患者全因死亡率降低11.5%（P=0.015），心血管死亡率降低8.5%（P=0.05）。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)表明，曲美他嗪可顯著提高心梗后患者6年生存率（P<0.05）（ESC2012壁報(bào)）。

    Pinto教授最后表示，旨在考察曲美他嗪對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者預(yù)后硬終點(diǎn)改善作用的國(guó)際多中心大型臨床研究ATPCI正在進(jìn)行，其結(jié)果值得期待。

    曲美他嗪緩釋片：改善心肌缺血，降低清晨風(fēng)險(xiǎn)

    講者：張福春教授

    清晨心肌缺血與傳統(tǒng)藥物的局限性

    心絞痛的發(fā)作有明顯的晝夜節(jié)律，多項(xiàng)研究表明，6時(shí)——12時(shí)是心臟缺血事件的頻發(fā)期。這與該時(shí)段交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、血漿皮質(zhì)醇水平、血管內(nèi)皮功能及血小板功能改變等因素有關(guān)。傳統(tǒng)抗心絞痛藥物長(zhǎng)效硝酸酯存在“清晨空窗期”,藥效無(wú)法覆蓋24小時(shí)，因此，即使服用此類傳統(tǒng)抗心絞痛藥物的患者也存在清晨心絞痛發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)，可以說(shuō)，傳統(tǒng)藥物對(duì)清晨心絞痛的控制還不能令人滿意。

    心臟代謝治療方興未艾

    流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高海拔地區(qū)居民較一般人群冠心病發(fā)病率及死亡風(fēng)險(xiǎn)低，有學(xué)者認(rèn)為這與該特殊地理環(huán)境中的居民心肌出現(xiàn)適應(yīng)性代謝改變相關(guān)，提出代謝性心肌保護(hù)的概念，即優(yōu)化能量代謝是心肌維持正常功能的保護(hù)性因素。

    曲美他嗪緩釋片：抗清晨心肌缺血療效更強(qiáng)

    被譽(yù)為“世界心臟代謝研究之父”的必應(yīng)（Bing）教授在1959年首次發(fā)現(xiàn)曲美他嗪抑制游離脂肪酸代謝的作用機(jī)制。時(shí)至今日，曲美他嗪仍然是獲得多國(guó)指南一致推薦的抗心絞痛代謝類藥物，在我國(guó)臨床也得到了廣泛使用。有研究結(jié)果表明，曲美他嗪緩釋片（35mgbid）較普通劑型提高藥物谷濃度31%,75%最大血漿濃度時(shí)間（T75）長(zhǎng)達(dá)11小時(shí)，較普通劑型增加175%,按每日2次服藥計(jì)算，75%最大曲美他嗪血漿濃度基本覆蓋全天24小時(shí)，可填補(bǔ)清晨心絞痛的治療空窗期。

    1項(xiàng)納入223例穩(wěn)定性心絞痛患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究表明，阿替洛爾聯(lián)合曲美他嗪緩釋片較聯(lián)合安慰劑顯著提高清晨谷濃度時(shí)間段心肌缺血閾值（P=0.005）和運(yùn)動(dòng)耐量（P<0.05）。

    曲美他嗪緩釋片：優(yōu)化冠心病治療的新選擇

    納入244例穩(wěn)定性心絞痛患者的中國(guó)注冊(cè)研究在阿替洛爾的基礎(chǔ)上隨機(jī)給予患者單硝酸異山梨酯20mgbid或曲美他嗪緩釋片35mgbid,治療8周。結(jié)果表明，在非劣效性檢驗(yàn)中，曲美他嗪降低每周心絞痛發(fā)作次數(shù)不劣于單硝酸異山梨酯；優(yōu)效性檢驗(yàn)證實(shí)曲美他嗪明顯優(yōu)于單硝酸異山梨酯（P=0.019）。一項(xiàng)納入279例穩(wěn)定性心絞痛患者的前瞻性研究中，所有受試者接受包括曲美他嗪普通片在內(nèi)的聯(lián)合抗心絞痛治療但仍無(wú)法控制癥狀，改用曲美他嗪緩釋片治療3個(gè)月后，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量均顯著降低（P<0.01）。

    曲美他嗪不斷積累的臨床證據(jù)已經(jīng)形成了從抗心絞痛到抗心肌缺血到改善左心室功能，再到提高運(yùn)動(dòng)耐量的“證據(jù)鏈”.而曲美他嗪緩釋片由于提升了藥物谷濃度，抗心肌缺血療效較普通片有了進(jìn)一步加強(qiáng)。

    現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)答

    Q1:曲美他嗪的臨床證據(jù)很充分，作用機(jī)制也是明確的，為什么沒(méi)有被推薦為一線治療藥物？

    Pinto教授：現(xiàn)有證據(jù)還不足以支持曲美他嗪成為一線藥物，特別是改善預(yù)后方面的證據(jù)還不完善。新版指南也強(qiáng)調(diào)，冠狀動(dòng)脈疾病存在多種病因，包括大冠脈狹窄、微血管病變、冠脈痙攣等，從多個(gè)靶點(diǎn)共同干預(yù)可能給患者帶來(lái)更多獲益。因此，指南同時(shí)指出，對(duì)于部分患者，二線藥物可直接與一線藥物聯(lián)合使用。此外，旨在觀察曲美他嗪改善預(yù)后療效的國(guó)際多中心大型臨床研究——ATPCI研究正在進(jìn)行，如結(jié)果證實(shí)曲美他嗪可有效改善預(yù)后，則其未來(lái)可能會(huì)被作為一線推薦。

    Q2:曲美他嗪是否可以長(zhǎng)期使用？

    Pinto教授：由于血管病變的持續(xù)進(jìn)展，即使沒(méi)有明顯缺血癥狀或者大血管狹窄的患者仍會(huì)存在某種程度的心肌缺血，因此，為改善缺血情況應(yīng)長(zhǎng)期使用曲美他嗪，隨訪5年的研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。另外，已有初步證據(jù)顯示曲美他嗪有改善患者預(yù)后的趨勢(shì)，這也是長(zhǎng)期用藥需要考慮的。