近日來自美國約翰·霍金斯大學(xué)的科學(xué)家們在人類腎細(xì)胞和成年小鼠腦組織中解析了促使DNA序列發(fā)生與癌癥、精神疾病及神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的關(guān)鍵性化學(xué)改變——DNA去甲基化的機(jī)制。相關(guān)研究論文在線發(fā)表在新一期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

    DNA是生物遺傳密碼的攜帶者和傳遞者，DNA的核苷酸序列是遺傳信息的重要貯存形式。DNA通過轉(zhuǎn)錄的方式合成信使RNA，并最終指導(dǎo)合成功能性蛋白而執(zhí)行細(xì)胞的各種生理任務(wù)，延續(xù)生物體機(jī)能。當(dāng)在DNA的某些特殊位點(diǎn)的堿基上添入或除去甲基基團(tuán)化學(xué)修飾時，則有可能引起染色體結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性以及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式發(fā)生改變，從而影響基因表達(dá)。

    “通過這些研究我們了解了與人類發(fā)育及癌癥和退行性疾病等相關(guān)的DNA甲基化狀態(tài)改變的相關(guān)過程及機(jī)制，”美國約翰·霍金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞工程學(xué)研究所干細(xì)胞項(xiàng)目主任、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系教授宋洪軍（Hongjun Song）說道。

    在這篇文章中研究人員首先利用幾種不同的化合物誘導(dǎo)細(xì)胞DNA上的胞嘧啶（C）發(fā)生甲基化改變，并在隨后觀察了甲基化胞嘧啶（mC）的變化。在兩天里，研究人員并未觀察到發(fā)生任何改變，然而當(dāng)他們將一種稱為TET1的蛋白添加到細(xì)胞中時，發(fā)現(xiàn)某些甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為了羥甲基胞嘧啶（hmC），而某些則逆轉(zhuǎn)為普通的胞嘧啶，這表明TET1促使DNA上的胞嘧啶發(fā)生了脫甲基化。而當(dāng)研究人員向細(xì)胞中加入另一種Apobec1蛋白時，發(fā)現(xiàn)脫甲基化過程得以進(jìn)一步增強(qiáng)。

    “我們的研究清楚地揭示了DNA去甲基化的機(jī)制。研究結(jié)果表明細(xì)胞通過TET1促使DNA上的甲基化胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)榱u甲基胞嘧啶，而Apobec 1則進(jìn)一步促使羥甲基化胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)榘奏ぃ?rdquo;宋洪軍教授說。

    在接下來的試驗(yàn)中，研究人員對過去發(fā)表的一項(xiàng)研究工作展開了更深入的研究。在當(dāng)時發(fā)表的研究論文中宋洪軍曾證實(shí)電休克治療（ECT）中的電**可促使小鼠中大腦細(xì)胞的生長，這一效應(yīng)有可能是DNA甲基化狀態(tài)改變的結(jié)果。在新研究中，研究人員將研究小鼠分為ECT樣電**處理組及對照組，然后利用遺傳工具結(jié)合PCR技術(shù)對來自這些小鼠大腦組織細(xì)胞中的基因組微小區(qū)域進(jìn)行了擴(kuò)增，隨后對這些DNA片段上胞嘧啶狀態(tài)進(jìn)行了比較分析。利用先進(jìn)的基因測序技術(shù)，研究人員分析了兩組小鼠腦細(xì)胞中DNA特殊區(qū)域的胞嘧啶甲基化狀態(tài)包括普通胞嘧啶、甲基化胞嘧啶、羥甲基胞嘧啶。研究結(jié)果表明ECT確實(shí)誘導(dǎo)DNA發(fā)生了去甲基化，而TET1是這一過程的關(guān)鍵性作用因子。

    “在這一研究中我們發(fā)現(xiàn)了與DNA去甲基化相關(guān)的兩個分子及相關(guān)的兩種信號途徑，揭示了調(diào)控DNA去甲基的機(jī)制。新研究發(fā)現(xiàn)為我們針對這一重要的過程開發(fā)出與表觀遺傳學(xué)異常相關(guān)疾病的有效治療策略指明了新方向，”宋洪軍說道。（來源：生物通 何嬙）