ApoE4是阿爾茨海默氏病(AD)的一個(gè)主要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子,其存在于三分之二的阿爾茨海默氏癥患者中,而有四分之一的人則天生具有這種攜帶膽固醇的蛋白.但ApoE4是如何引發(fā)這種無(wú)法治愈的神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的?是阿爾茨海默氏癥的一個(gè)待解之謎.

    在發(fā)表于本周《美國(guó)科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上的一項(xiàng)研究中,來(lái)自Buck研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了ApoE4和SirT1之間的關(guān)聯(lián).SirT1是紅酒中白藜蘆醇靶向的一種"抗衰老蛋白",是人類七種Sirtuins其中的一個(gè).

    研究人員發(fā)現(xiàn)ApoE4可導(dǎo)致SirT1大幅度減少.首席科學(xué)家RammohanRao博士和DaleBredesen博士說(shuō),在來(lái)自具有ApoE4和AD的患者的培育神經(jīng)細(xì)胞以及大腦樣本中均發(fā)現(xiàn)存在這種SirT1減少現(xiàn)象."連接ApoE4和阿爾茨海默氏癥的生化機(jī)制一直是一個(gè)黑匣子.而包括我們自身在內(nèi)的許多實(shí)驗(yàn)室的近期工作,已經(jīng)開始打開了這個(gè)匣子,"Bredesen說(shuō).

    該研究小組還發(fā)現(xiàn),通過(guò)提高SirT1有可能阻止與ApoE4和AD相關(guān)的異常,例如磷酸化tau蛋白和β淀粉樣蛋白的生成.他們確定了一些能發(fā)揮相同效應(yīng)的候選藥物.Rao博士說(shuō):"這項(xiàng)研究為阿爾茨海默氏癥的預(yù)防和治療提供了一個(gè)新的篩查點(diǎn).我們的目標(biāo)之一就是要確定一種能夠給予任何ApoE4基因攜帶者的、安全的、無(wú)毒的治療,以阻止阿爾茨海默氏癥的發(fā)生."

    尤其重要的是,研究人員發(fā)現(xiàn)了SirT1減少與淀粉樣前蛋白(APP)加工方式發(fā)生改變有關(guān).Rao說(shuō),ApoE4促進(jìn)了β淀粉樣蛋白肽形成,后者與作為阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志之一的β-淀粉樣蛋白粘性斑塊有關(guān)聯(lián).他說(shuō),而存在ApoE3時(shí),它不會(huì)提高阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn),相比于促進(jìn)阿爾茨海默氏癥的β淀粉樣蛋白肽,抗阿爾茨海默氏癥肽sAPPα的生成比率較高.這一研究發(fā)現(xiàn)與SirT1減少極其相一致,因?yàn)檫^(guò)去證實(shí)過(guò)表達(dá)SirT1會(huì)增加ADAM10蛋白酶,ADAM10可裂解APP生成sAPPα,阻止β淀粉樣蛋白.

    在美國(guó),有500多萬(wàn)人受累于阿爾茨海默氏癥,當(dāng)前還沒有治療已知可治愈或甚至是停止記憶及語(yǔ)言喪失等癥狀的進(jìn)程.2.5%攜帶ApoE4雙基因的人群罹患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)要高近乎10倍,他們以及25%攜帶單拷貝ApoE4基因的人群尤其需要預(yù)防止療.該研究小組希望,當(dāng)前的研究工作將鑒別出能夠給予ApoE4攜帶者的簡(jiǎn)單、安全的治療方法,以阻止阿爾茨海默氏癥的形成.