帕金森病為臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要臨床特征為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態(tài)異常。然而，隨著對該病的深入了解，除運動癥狀外，其非運動癥狀近年來亦頗受關(guān)注，研究范圍涉及睡眠障礙、嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙等。其中睡眠障礙，包括快速眼動睡眠期行為障礙（RBD)、白天過度嗜睡（EDS)、睡眠發(fā)作（SA)、不寧腿綜合征（RLS)和周期性腿動（PLM)等，給帕金森病患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響。
 

    另外，睡眠障礙不僅是帕金森病的伴隨癥狀，甚至有些癥狀在帕金森病運動癥狀出現(xiàn)前數(shù)年即已存在。因此，睡眠障礙很可能成為帕金森病的早期生物學標志之一。筆者擬就帕金森病異態(tài)睡眠研究現(xiàn)狀及動態(tài)進行闡述，以了解快速眼動睡眠期行為障礙和睡眠發(fā)作與帕金森病之間的關(guān)系。

    快速眼動睡眠期行為障礙

    快速眼動睡眠期行為障礙是以快速眼動睡眠期（REM)肌肉弛緩消失，同時伴有與夢境相關(guān)的、以復雜運動為特征的發(fā)作性疾病。主要表現(xiàn)為睡眠過程中突發(fā)、大幅度運動行為，同時伴生動的、內(nèi)容各異的夢境，而且其運動行為與當時的夢境相關(guān)，諸如揮拳擊打、踢腿、喊叫及刻板行為，偶爾可出現(xiàn)磨牙、大笑、唱歌、打電話及夜間行走。上述行為均與夢境密切相關(guān)，易導致自傷或同床者受傷，并使睡眠中斷。

    迄今為止，腦電圖、神經(jīng)心理學測驗、放射性核素顯像和病理學研究均表明，快速眼動睡眠期行為障礙很可能并非獨立的睡眠障礙性疾病，而是α-突觸共核蛋白（α-Syn）相關(guān)性神經(jīng)變性疾病的臨床癥狀的組成部分，如帕金森病、路易體癡呆（LBD)、多系統(tǒng)萎縮（MSA)等。流行病學調(diào)查資料顯示，普通人群快速眼動睡眠期行為障礙的患病率為0.35%~0.80%，而帕金森病患者則為38%~56%，顯著高于普通人群。

    與不伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者相比，伴快速眼動睡眠期行為障礙者病程進展更迅速、早期擬多巴胺類藥物治療劑量更大、運動并發(fā)癥及自主神經(jīng)功能損害更常見，更易發(fā)生抑郁癥狀和認知功能減退腦電圖顯示覺醒時腦電頻率相對緩慢。值得注意的是，伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者生動夢境往往是發(fā)生日間幻覺的前兆。就帕金森病患者的運動癥狀類型而言，伴快速眼動睡眠期行為障礙患者多以非震顫型為主要發(fā)病類型，Kumru等161對65例伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病患者的運動癥狀進行評價，發(fā)現(xiàn)其中54例以非震顫型為主要發(fā)病類型。提示伴快速眼動睡眠期行為障礙的帕金森病很可能是帕金森病的一種特殊臨床亞型。

    大量研究顯示，快速眼動睡眠期行為障礙不僅可出現(xiàn)在帕金森病的進展過程中，而且可發(fā)生于運動癥狀出現(xiàn)的數(shù)年前。有18%~22%的帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙可發(fā)生于運動癥狀出現(xiàn)前3??13年。Schenck等對29例特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙患者的前瞻性研究顯示，11例（37.93%)于發(fā)病5年后出現(xiàn)帕金森病運動癥狀、19例（65.52%)于發(fā)病后7年進展為帕金森病。表明隨著時間的推移，特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙進展為帕金森病的風險顯著增加。

    相關(guān)研究表明，特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙患者尚存在嗅覺、色覺、視空間能力、自主神經(jīng)功能和認知功能障礙，SPECT檢查提示快速眼動睡眠期行為障礙患者黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能損害。而上述現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在帕金森病患者中，因此對特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙患者上述功能的監(jiān)測可能成為探索帕金森病早期生物學標志的研究熱點。具有代表性的研究是Iranzo等應用SPECT對20例特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙患者和20例健康對照者進行為期3年的前瞻性隨訪研究，隨訪開始前SPECT顯示快速眼動睡眠期行為障礙組10例患者雙側(cè)殼核和左側(cè)尾狀核不蹤劑攝取率顯著低于正常對照組，隨訪3年后前者示蹤劑平均攝取率下降程度顯著高于正常對照組，尤其是雙側(cè)殼核;在研究初期10例平均攝取率下降的患者中3例于隨訪3年后明確診斷為帕金森病，而且其黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能系統(tǒng)示蹤劑平均攝取率降低幅度明顯高于該組患者的平均水平。提示多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT)SPECT可用于檢測帕金森病運動癥狀出現(xiàn)前的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元損害，并動態(tài)監(jiān)測病情進展。

    Postuma等對64例特發(fā)性快速眼動睡眠期行為障礙患者進行為期5年的前瞻性臨床觀察，5年后21例患者進展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中16例為帕金森病合并癡呆、4例為非癡呆性帕金森病、1例為單純癡呆；按照是否進展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病進行分組，分別對兩組患者嗅覺及色覺基線值進行分析，發(fā)現(xiàn)21例患者中色覺基線值異常者約占83%，明顯高于未進展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病者，且均存在嗅覺損害；其中，嗅覺減退預測中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的敏感度和特異度分別為84%和53%，色覺減退為73%和50%,而二者聯(lián)合診斷則為79%和71%。

    綜上所述，快速眼動睡眠期行為障礙為帕金森病的早期研究提供了良好的模型，使帕金森病的早期診斷成為可能。但是各種生物學標志預測帕金森病的敏感性和特異性尚待大樣本前瞻性隨訪研究加以證實。

    白天過度嗜睡及睡眠發(fā)作

    白天過度嗜睡系指患者處于覺醒狀態(tài)時出現(xiàn)的易入睡或在無任何睡意的情況下迅速入睡的現(xiàn)象。多導睡眠圖（PSG)監(jiān)測結(jié)果顯示，白天過度嗜睡患者存在日間睡眠潛伏期（SL)縮短，甚至出現(xiàn)睡眠始發(fā)于快速眼動睡眠期（SOREM)。帕金森病患者白天過度嗜睡的患病率為15.80%~74%，年發(fā)病率為6%。白天過度嗜睡可出現(xiàn)于帕金森病運動癥狀發(fā)生之前。一項大型隨訪研究結(jié)果顯示，白天過度嗜睡患者發(fā)生帕金森病的概率是非白天過度嗜睡患者的3.30倍。

    一般采用Epworth睡眠量表(ESS)和帕金森病睡眠量表(PDSS)對患者日間睡眠情況進行主觀評價，而多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)和清醒維持試驗(MWT)則用于嗜睡程度的客觀評價，其中ESS評分>10分即提示存在異態(tài)睡眠。帕金森病白天過度嗜睡可能與高齡、病程長及應用多巴胺受體激動藥有關(guān)。Fabbrini等的研究發(fā)現(xiàn)，應用擬多巴胺類藥物的帕金森病患者，ESS評分顯著高于未服藥組和正常對照組；而且存在白天過度嗜睡的帕金森病患者病情更嚴重，左旋多巴治療時間更長，認知損害、幻覺和抑郁癥狀發(fā)生率更高。

    睡眠發(fā)作系指帕金森病患者于清醒期突然發(fā)生的、不可抗拒的短暫性睡眠，其特點為入睡前無任何警示征兆，臨床表現(xiàn)類似發(fā)作性睡病。帕金森病患者睡眠發(fā)作的發(fā)生率為1%~14%。Manni等對22例非癡呆性帕金森病患者進行的24小時便攜式多導睡眠圖監(jiān)測顯示，約有32%患者存在睡眠發(fā)作，其ESS評分及白天嗜睡程度高于其他類型。他認為，睡眠發(fā)作很可能是白天過度嗜睡的極端表現(xiàn)形式。睡眠發(fā)作多與白天過度嗜睡、擬多巴胺類藥物（左旋多巴和多巴胺受體激動藥）及帕金森病病程密切相關(guān)。其中，多巴胺受體激動藥比左旋多巴更易造成睡眠發(fā)作，而新型（普拉克索、羅匹尼羅）與傳統(tǒng)多巴胺受體激動藥（培高利特、溴隱亭）引起睡眠發(fā)作的概率并無顯著差異。因此，服用多巴胺受體激動藥的帕金森病患者?？稍诤翢o征兆的情況下突然發(fā)生不可抗拒的短暫性睡眠，從而在日常生活中（尤其在駕駛時）存在一定危險性。

    不寧腿綜合征和周期性腿動

    不寧腿綜合征（RLS)主要發(fā)生在睡眠初始階段或試圖入睡時，是在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)的下肢難以描述的不適感，通過運動下肢可以部分或完全緩解癥狀。周期性腿動則是睡眠過程中出現(xiàn)的周期性、發(fā)作性、刻板性的肢體運動，以下肢多見，其診斷標準為4~90秒連續(xù)出現(xiàn)4次或4次以上上述動作，每次持續(xù)0.50~5秒，間隔20~40秒，呈反復出現(xiàn)的周期性肢體連續(xù)運動。不寧腿綜合征和周期性腿動在帕金森病患者中可獨立出現(xiàn)亦可同時出現(xiàn)，二者均可造成帕金森病患者早醒、睡眠片段化（SF),使睡眠質(zhì)量下降并引起白天過度嗜睡。

    帕金森病患者不寧腿綜合征發(fā)生率為7.89%~24%，周期性腿動則高達30%。雖然，SPECT研究顯示二者均存在多巴胺能神經(jīng)元缺失，但它們與帕金森病間的關(guān)系尚未闡明。應用長效多巴胺受體激動藥、增加夜間左旋多巴劑量，雖有可能導致失眠，但可緩解癥狀并改善晨起運動功能。此外，苯二氮卓類藥物和阿片類鎮(zhèn)靜催眠藥物可以作為不寧腿綜合征和周期性腿動的輔助治療。

    小結(jié)

    異態(tài)睡眠在帕金森病患者中十分多見，快速眼動睡眠期行為障礙可為帕金森病的生物學標志研究提供良好的機會。因此，更多地關(guān)注帕金森病患者的異態(tài)睡眠，不僅有助于改善其生活質(zhì)量，而且可使早期篩查帕金森病易感人群、盡早開展神經(jīng)保護治療成為可能。